Opis projektu
Zwiększanie potencjału terapeutycznego leków z grupy inhibitorów białek
Enzymy kinazowe są od lat intensywnie badane jako cele działania leków. Niewiele jednak wiadomo na temat destabilizującego działania leków inhibitorowych po związaniu się z docelowym enzymem. Finansowany przez UE projekt MapInDegraders ma na celu zbadanie takich zdarzeń destabilizujących przy użyciu testu in vitro, który monitoruje stabilność kinaz. W połączeniu z multidyscyplinarnymi analizami prace te pozwolą rzucić światło na właściwości białkowe, chemiczne i biofizyczne, które wpływają na efekt końcowy wiązania leku. Efektem będzie lepsze poznanie słabo zbadanej dziedziny, która ma duży potencjał, jeśli chodzi o opracowanie przyszłych zastosowań medycznych.
Cel
Inhibitor-induced target destabilisation has been reported sporadically in recent years. Importantly, despite never actually having been put in place on purpose – or by design – these effects often play a significant role towards their therapeutic effect. To date, no systematic approach to map or quantify these serendipitous destabilising events has, however, been performed, representing a huge underexplored space with large translational potential. I here propose to study ligand-induced destabilisation by utilising the plethora of available protein kinase inhibitors to systematically map their kinase degrading abilities. First, an innovative in vivo assay will be developed to monitor kinase stability at scale. Next a protein kinase inhibitor library will be screened and inhibitor-destabilised kinase pairs will be identified using automated high-throughput microscopy, coupled to fluorescent activated cell sorting and next generation sequencing. Pharmacokinetic mode-of-action binning and machine-learning based computational data mining will chart the map of ligand-induced destabilisation and delineate crucial protein, chemical and/or biophysical properties. Finally, based on the principal mode-of-action identification, measured effect size and translational potential, in-depth mechanism of action studies will be conducted for one selected inhibitor-kinase pair. To that end, a multi-omics approach consisting of genome-wide CRISPR screens and orthogonal genomics and proteomics strategies will be conducted. The project will delineate the underlying concepts of ligand-induced destabilisation using protein kinase inhibitors as a chemically well explored compound space and thus open new avenues to tap into the translationally intriguing area of designing targeted protein degraders for future medical applications.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetyka
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałkaproteomika
- nauki przyrodniczeinformatykanauka o danycheksploracja danych
- nauki przyrodniczenauki fizyczneoptykamikroskopia
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
1090 Wien
Austria