Projektbeschreibung
Neues über das therapeutische Potenzial von Proteinhemmern
Seit Jahren werden bestimmte Enzyme, die Kinasen, als mögliche Targets neuer Wirkstoffe erforscht. Doch noch ist weitgehend unklar, wie gut die Destabilisierung mit hemmenden Wirkstoffen funktioniert, nachdem sie sich an das Zielenzym angelagert haben. Das EU-finanzierte Projekt MapInDegraders will solche Destabilisierungsprozesse mit einem In-vitro-Assay abbilden, das die Stabilität der Kinase überwacht. In Kombination mit fachübergreifenden Analysen wird das Projekt die Eigenschaften der Proteine sowie chemische und biophysische Eigenschaften herausarbeiten, die im Verlauf des Prozesses Einfluss auf die Güte der Wirkstoffbindung haben. Insgesamt werden die Ergebnisse ein bisher schlecht erforschtes Gebiet näher beleuchten, das großes Potenzial für den Übergang in zukünftige medizinische Anwendungen bietet.
Ziel
Inhibitor-induced target destabilisation has been reported sporadically in recent years. Importantly, despite never actually having been put in place on purpose – or by design – these effects often play a significant role towards their therapeutic effect. To date, no systematic approach to map or quantify these serendipitous destabilising events has, however, been performed, representing a huge underexplored space with large translational potential. I here propose to study ligand-induced destabilisation by utilising the plethora of available protein kinase inhibitors to systematically map their kinase degrading abilities. First, an innovative in vivo assay will be developed to monitor kinase stability at scale. Next a protein kinase inhibitor library will be screened and inhibitor-destabilised kinase pairs will be identified using automated high-throughput microscopy, coupled to fluorescent activated cell sorting and next generation sequencing. Pharmacokinetic mode-of-action binning and machine-learning based computational data mining will chart the map of ligand-induced destabilisation and delineate crucial protein, chemical and/or biophysical properties. Finally, based on the principal mode-of-action identification, measured effect size and translational potential, in-depth mechanism of action studies will be conducted for one selected inhibitor-kinase pair. To that end, a multi-omics approach consisting of genome-wide CRISPR screens and orthogonal genomics and proteomics strategies will be conducted. The project will delineate the underlying concepts of ligand-induced destabilisation using protein kinase inhibitors as a chemically well explored compound space and thus open new avenues to tap into the translationally intriguing area of designing targeted protein degraders for future medical applications.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Naturwissenschaften Informatik und Informationswissenschaften Datenwissenschaften Data Mining
- Naturwissenschaften Naturwissenschaften Optik Mikroskopie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
1090 Wien
Österreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.