Descrizione del progetto
Promuovere il potenziale terapeutico di farmaci inibitori di proteasi
Da tempo gli enzimi chinasi vengono studiati approfonditamente come bersagli farmacologici. Tuttavia, l’impatto destabilizzante di farmaci inibitori a seguito del legame con l’enzima bersaglio è poco conosciuto. Il progetto MapInDegraders, finanziato dall’UE, si propone di tracciare tali eventi destabilizzanti attraverso l’impiego di un esame in vitro che misura la stabilità della chinasi. Combinato con analisi multidisciplinari, il progetto chiarirà le proprietà biofisiche, chimiche e proteiche che influiscono sull’effetto a valle del legame farmacologico. Nel complesso, i risultati faranno luce su un ambito poco esplorato con un ampio potenziale traslazionale per applicazioni mediche future.
Obiettivo
Inhibitor-induced target destabilisation has been reported sporadically in recent years. Importantly, despite never actually having been put in place on purpose – or by design – these effects often play a significant role towards their therapeutic effect. To date, no systematic approach to map or quantify these serendipitous destabilising events has, however, been performed, representing a huge underexplored space with large translational potential. I here propose to study ligand-induced destabilisation by utilising the plethora of available protein kinase inhibitors to systematically map their kinase degrading abilities. First, an innovative in vivo assay will be developed to monitor kinase stability at scale. Next a protein kinase inhibitor library will be screened and inhibitor-destabilised kinase pairs will be identified using automated high-throughput microscopy, coupled to fluorescent activated cell sorting and next generation sequencing. Pharmacokinetic mode-of-action binning and machine-learning based computational data mining will chart the map of ligand-induced destabilisation and delineate crucial protein, chemical and/or biophysical properties. Finally, based on the principal mode-of-action identification, measured effect size and translational potential, in-depth mechanism of action studies will be conducted for one selected inhibitor-kinase pair. To that end, a multi-omics approach consisting of genome-wide CRISPR screens and orthogonal genomics and proteomics strategies will be conducted. The project will delineate the underlying concepts of ligand-induced destabilisation using protein kinase inhibitors as a chemically well explored compound space and thus open new avenues to tap into the translationally intriguing area of designing targeted protein degraders for future medical applications.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche genetica
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze naturali informatica e scienze dell'informazione scienza dei dati estrazione di dati
- scienze naturali scienze fisiche ottica microscopia
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMMA PRINCIPALE
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2020
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
1090 Wien
Austria
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.