Projektbeschreibung
Zelluläre Homöostase und die Selektion von Substraten durch E3-Ubiquitin-Ligasen
Schwache und transiente Protein-Protein-Interaktionen sind für die zelluläre Homöostase essenziell und umfassen häufig globuläre Domänen, die ein kurzes lineares Motiv in ungeordneten Regionen der interagierenden Proteine erkennen. E3-Ubiquitin-Ligasen nutzen diese Interaktionen, um ihre Substrate und die Konjugation von Ubiquitinketten mit Substratsignalen für die Degradation durch das Proteasom zu erkennen. Vielen E3-Ubiquitin-Ligasen kommen bei der Förderung von Signal- und Reparaturpfaden bei DNA-Schäden Schlüsselrollen zu – sie schützen vor schweren Erkrankungen wie Krebs. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts DDRDegronDiscovery ist es, Peptide zu identifizieren, die aus dem ungeordneten Proteom auf Grundlage ihrer Interaktionen mit E3-Ubiquitin-Ligasen abgeleitet wurden. Das Forschungsteam wird dazu ein hochempfindliches neuartiges Verfahren zur Abbildung der Protein-Protein-Interaktionen anwenden – SPARK2. Dies wird völlig neue Einblicke in die Erhaltung der Genomstabilität ermöglichen.
Ziel
Weak and transient protein-protein interactions are essential for cellular homeostasis but are challenging to study and therefore incompletely understood. Many of these interactions involve globular domains that recognize a short linear motif (SLiM) in disordered regions of interacting proteins. E3 ubiquitin ligases frequently use this principle of interaction to recognize their substrates. The conjugation of ubiquitin chains to a substrate often serves as a signal for degradation by the proteasome, and the recognized SLiM is therefore referred to as a degron. The ubiquitin system has a well-established critical function in genome stability maintenance, which is of fundamental importance for avoiding severe diseases such as cancer. A number of E3 ubiquitin ligases have key roles in promoting DNA damage signaling and repair pathways, but mechanistic insights into how these ubiquitin ligases recognize their substrates are lacking. This is due in large part to an absence of sensitive methods for discovery and characterization of transient E3 ligase-degron interactions. Here, I propose to apply and combine two novel methods in an innovative workflow to remedy this knowledge gap. I will use a powerful and highly sensitive novel protein-protein interaction mapping technique (SPARK2) to screen peptides derived from the disordered proteome for their interaction with E3 ligases important for genome stability maintenance. Detailed characterization of identified potential SLiMs interacting with DNA damage-responsive E3 ligases will subsequently be performed using MRBLE:pep, a novel multiplexing approach to simultaneously quantify dozens of protein-peptide affinities that I recently helped to develop. This in-depth characterization of E3 ligase degrons, together with functional studies of validated novel E3 ligase-substrate interactions, will enable unprecedented mechanistic insights into regulatory networks underlying genome stability maintenance.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleProteineProteomik
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenGenetikDNS
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleProteineProteinfaltung
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenGenetikGenom
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Wir bitten um Entschuldigung ... während der Ausführung ist ein unerwarteter Fehler aufgetreten.
Sie müssen sich authentifizieren. Ihre Sitzung ist möglicherweise abgelaufen.
Vielen Dank für Ihr Feedback. Sie erhalten in Kürze eine E-Mail zur Übermittlungsbestätigung. Wenn Sie sich für eine Benachrichtigung über den Berichtsstatus entschieden haben, werden Sie auch im Falle einer Änderung des Berichtsstatus benachrichtigt.
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
MSCA-IF -Koordinator
1165 Kobenhavn
Dänemark