Projektbeschreibung
Genomische Studien zur Biologie des Hodgkin-Lymphoms
Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine der häufigsten Krebsarten bei jungen Erwachsenen. Ein genaueres Verständnis der Mechanismen hinter der Biologie von abnormalen B-Zellen bei Hodgkin-Lymphom könnte dazu beitragen, bessere therapeutische Strategien zu entwickeln. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt HodgkINsights wird die Rolle von Mutationen in der DNA-bindenden Domäne des Transkriptionsfaktors STAT6 untersuchen, der bereits als typische genetische Läsion im Hodgkin-Lymphom identifiziert wurde. Mithilfe von genomweiter Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP-Sequenzierung) und RNA-Sequenzierung verfolgt das Projekt zwei Ziele: zum einen möchte es die abnormale Regulation der Genexpression sowie die Bindung durch STAT6-Mutanten im Hodgkin-Lymphom im Vergleich zu Nicht-HL-Zelllinien aufdecken und zum anderen die funktionellen Konsequenzen auf der Zellebene identifizieren. Zuletzt wird es außerdem Technologien zur Genomeditierung einsetzen, um zu bewerten, inwieweit die für die Biologie des Hodgkin-Lymphoms entscheidenden Regulationsnetzwerke durch die identifizierten Mutationen verändert werden.
Ziel
Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) is one of the most common cancers in young adults. While chemo-radiotherapy is effective, many patients continue to die of cHL or to suffer long-term treatment toxicities, such that more effective and less toxic drugs are needed. Studying the mechanisms underlying the puzzling biology of cHL (the only B cell-derived lymphoma loosing its B-cell identity) should illuminate its pathogenesis and possibly aid in developing better therapeutic strategies. In this project, I will study the function of mutations in the DNA binding domain of the STAT6 transcription factor, which the host laboratory identified as one of the most frequent genetic lesions in cHL. I will perform genome-wide ChIP- and RNA-seq studies to uncover aberrant gene expression regulation and occupancy by mutant versus wild-type STAT6 in cHL versus non-Hodgkin lymphoma (NHL) cell lines, and investigate their functional consequences at the cellular level. I will then express mutant STAT6 in germinal center (GC) B cells, the cHL cell of origin, to evaluate their role in early lymphomagenesis. Because genes mutated in cHL greatly overlap with those altered in NHLs, from which cHL is strikingly different, I will also explore whether unidentified mutations in non-coding regulatory regions may underlie the peculiar cHL pathogenesis. Recurrent somatic non-coding mutations will be identified through whole-genome sequencing of primary cases and will be annotated to the non-coding elements specifically active in cHL cell lines, which I will identify through RNA- and ChIP-seq for key histone marks. Finally, I will use appropriate techniques (e.g. genome topology and CRISPR editing) to assess how such mutations may alter regulatory networks important for cHL biology and identity. The project will also expand my expertise in genomic regulation in lymphomas, boost my research productivity after a career break, and support my transition to an independent investigator.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF -Koordinator
06123 Perugia
Italien