Description du projet
Profiler la réponse du cancer aux médicaments
De nouvelles données suggèrent que les médicaments anticancéreux ciblant les produits associés aux oncogènes entraînent souvent une résistance, ce qui nuit au traitement. Étant donné que les mécanismes de résistance aux médicaments restent insaisissables, le projet AML-SynergyX, financé par l’UE, vise à comprendre comment les cellules de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) répondent aux inhibiteurs à petites molécules contre les réarrangements génétiques ou les cibles courantes de la LAM, comme FLT3 et MLL. Les chercheurs utiliseront des technologies génétiques et transcriptomiques pour établir le profil de la réponse primaire et de l’adaptation des cellules cancéreuses à l’inhibition des médicaments. Dans l’ensemble, ces travaux contribueront à la conception de nouveaux médicaments et au choix de traitements combinatoires pour améliorer les résultats cliniques.
Objectif
In the last decade, we have witnessed tremendous progress in understanding the genetic landscape of acute myeloid leukemia (AML), which has been translated into several approved targeted therapies. Although these therapies are effective initially, most patients eventually develop resistance through a variety of genetic and/or epigenetic mechanisms that remain incompletely understood. While it is widely accepted that transient responses to oncogene-targeted therapeutics into cure will require drug combinations, the pre-clinical and clinical development of rational combination therapies remains challenging. The advent of high-throughput genetic screens and transcriptome profiling methods fundamentally changes the way we can address this problem. The overall goal of this proposal is to apply and integrate these innovative technologies to deeply investigate genetic and gene-regulatory mechanisms in the response to small-molecule inhibitors of FLT3 and the MLL-Menin interaction, which hold promise as targeted therapeutics for more than 50% of AML patients. Using advanced CRISPR/Cas9- and shRNA-based screening platforms, I will systematically identify genes that modify the response to FLT3 and MLL-Menin inhibition. Complementary to functional-genetic screens, I will apply SLAMseq, a scalable time-resolved mRNA profiling method co-developed by the host lab, to dynamically investigate transcriptional programs underlying the primary response and adaptation to FLT3 and MLL-Menin inhibition. Functional-genetic and time-resolved transcriptome profiles will be integrated to select promising candidates for validation and mechanistic follow-up studies in patient AML samples and genetically engineered mouse models. In summary, by providing deep insight into the response to FLT3- and MLL-Menin inhibition, I thrive to identify candidate targets and new concepts for rational combination therapies that would address an unmet clinical need with a clear path towards clinical translation.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1030 Wien
Autriche