Description du projet
Une nouvelle approche de conception de médicaments contre des cibles cancéreuses
La plupart des médicaments à petites molécules contre les protéines ciblent généralement une fraction régulatrice ou le centre actif enzymatique. Cependant, il existe des cibles moléculaires pour lesquelles cette stratégie ne peut être mise en œuvre. Le projet E3glueRBP, financé par l’UE, propose d’aborder ce problème au moyen de petites molécules qui induisent une interaction entre deux protéines et provoquent la dégradation de la cible associée à la maladie. L’équipe développera une plateforme utilisant des méthodes informatiques et biochimiques pour prédire de tels domaines protéiques et concevoir des inhibiteurs moléculaires appropriés. Les résultats du projet feront progresser le domaine du développement de médicaments anticancéreux et élargiront les possibilités thérapeutiques actuelles.
Objectif
Conventional therapeutic strategy entails developing small molecules to occupy enzymatically active or regulatory pockets of the target protein, and further inhibit its biochemical activity. However, many disease-relevant proteins, such as RAS, MYC, or b-catenin, lack manageable druggable cavities. Bernardes and colleagues have raised a novel concept to overcome this limitation, named “molecular glues”, in which small molecules induce de-novo interactions between two proteins to modulate protein function. Molecular glues appeared as an elegant tool for targeted protein degradation, allowing simultaneous recruitment of a ubiquitin E3 ligase and the protein to be ubiquitinated. Notably, the potent anti-cancer drugs thalidomide, lenalidomide and pomalidomide (known as IMiDs for immuno-modulatory drugs), are the most prominent example of such E3-hijacking molecular glues, that exert their therapeutic effects through induced degradation of key efficacy targets. Building on these promising observations, herein I propose a designed platform that can rationally identify synthetic chemical matter to induce selective protein dimerization and induce disease-relevant protein ubiquitination and degradation – using ubiquitin E3 ligase and RNA binding protein IGF2BP1 as a proof-of-concept in ovarian carcinoma cells. The identification of complementary interfaces for drug-induced interactions will be achieved by computational prediction, protein-protein interaction assays, and a set of novel biochemical assays, together with high-throughput screening and structure-informed chemical optimization. This proposal will deliver a multi-layered technology to successfully design and validate novel molecular glues in a rational and generalizable way, to revolutionize current inhibitor-centric paradigms in cancer drug development and pharmacology. The strategy can be further transposed to other protein classes in different cancer types, and open an array of new therapeutic opportunities.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1649 028 Lisboa
Portugal
L’entreprise s’est définie comme une PME (petite et moyenne entreprise) au moment de la signature de la convention de subvention.