Descrizione del progetto
Un nuovo approccio di progettazione farmacologica contro i bersagli antitumorali
La maggior parte dei farmaci a piccole molecole contro le proteine è generalmente diretta a una componente regolatrice o al centro enzimatico attivo, ma ci sono bersagli molecolari per cui questa strategia non può essere adottata. Il progetto E3glueRBP, finanziato dall’UE, propone di affrontare questo problema mediante piccole molecole che inducono interazione tra due proteine e provocano la degradazione del bersaglio associato alla malattia. Il team svilupperà una piattaforma che si avvale di metodi computazionali e biochimici al fine di rilevare domini proteici di questo tipo e progettare inibitori molecolari idonei. I risultati del progetto faranno avanzare il settore dello sviluppo di farmaci antitumorali e amplieranno le attuali opportunità terapeutiche.
Obiettivo
Conventional therapeutic strategy entails developing small molecules to occupy enzymatically active or regulatory pockets of the target protein, and further inhibit its biochemical activity. However, many disease-relevant proteins, such as RAS, MYC, or b-catenin, lack manageable druggable cavities. Bernardes and colleagues have raised a novel concept to overcome this limitation, named “molecular glues”, in which small molecules induce de-novo interactions between two proteins to modulate protein function. Molecular glues appeared as an elegant tool for targeted protein degradation, allowing simultaneous recruitment of a ubiquitin E3 ligase and the protein to be ubiquitinated. Notably, the potent anti-cancer drugs thalidomide, lenalidomide and pomalidomide (known as IMiDs for immuno-modulatory drugs), are the most prominent example of such E3-hijacking molecular glues, that exert their therapeutic effects through induced degradation of key efficacy targets. Building on these promising observations, herein I propose a designed platform that can rationally identify synthetic chemical matter to induce selective protein dimerization and induce disease-relevant protein ubiquitination and degradation – using ubiquitin E3 ligase and RNA binding protein IGF2BP1 as a proof-of-concept in ovarian carcinoma cells. The identification of complementary interfaces for drug-induced interactions will be achieved by computational prediction, protein-protein interaction assays, and a set of novel biochemical assays, together with high-throughput screening and structure-informed chemical optimization. This proposal will deliver a multi-layered technology to successfully design and validate novel molecular glues in a rational and generalizable way, to revolutionize current inhibitor-centric paradigms in cancer drug development and pharmacology. The strategy can be further transposed to other protein classes in different cancer types, and open an array of new therapeutic opportunities.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze mediche e della salute medicina di base farmacologia e farmacia scoperta di farmaci
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche genetica RNA
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.4. - SPREADING EXCELLENCE AND WIDENING PARTICIPATION
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) H2020-WF-2018-2020
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
1649 028 Lisboa
Portogallo
L’organizzazione si è definita una PMI (piccola e media impresa) al momento della firma dell’accordo di sovvenzione.
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.