Opis projektu
Nowatorskie metody projektowania leków przeciw celom nowotworowym
Większość leków drobnocząsteczkowych przeciwko białkom atakuje zazwyczaj cząsteczkę regulatorową lub centrum aktywne enzymu. Istnieją jednak cele molekularne, w przypadku których nie można zastosować tej strategii. Celem finansowanego ze środków UE projektu E3glueRBP jest rozwiązanie tego problemu poprzez zastosowanie małych cząsteczek, które indukują interakcję między dwoma białkami, powodując rozkład chorobotwórczego białka docelowego. Badacze opracują platformę, która wykorzystuje metody obliczeniowe i biochemiczne do przewidywania użytecznych domen białka i projektowania odpowiednich inhibitorów molekularnych. Wyniki prac prowadzonych w ramach projektu przyczynią się do rozwoju leków przeciwrakowych i poszerzą bieżące możliwości leczenia.
Cel
Conventional therapeutic strategy entails developing small molecules to occupy enzymatically active or regulatory pockets of the target protein, and further inhibit its biochemical activity. However, many disease-relevant proteins, such as RAS, MYC, or b-catenin, lack manageable druggable cavities. Bernardes and colleagues have raised a novel concept to overcome this limitation, named “molecular glues”, in which small molecules induce de-novo interactions between two proteins to modulate protein function. Molecular glues appeared as an elegant tool for targeted protein degradation, allowing simultaneous recruitment of a ubiquitin E3 ligase and the protein to be ubiquitinated. Notably, the potent anti-cancer drugs thalidomide, lenalidomide and pomalidomide (known as IMiDs for immuno-modulatory drugs), are the most prominent example of such E3-hijacking molecular glues, that exert their therapeutic effects through induced degradation of key efficacy targets. Building on these promising observations, herein I propose a designed platform that can rationally identify synthetic chemical matter to induce selective protein dimerization and induce disease-relevant protein ubiquitination and degradation – using ubiquitin E3 ligase and RNA binding protein IGF2BP1 as a proof-of-concept in ovarian carcinoma cells. The identification of complementary interfaces for drug-induced interactions will be achieved by computational prediction, protein-protein interaction assays, and a set of novel biochemical assays, together with high-throughput screening and structure-informed chemical optimization. This proposal will deliver a multi-layered technology to successfully design and validate novel molecular glues in a rational and generalizable way, to revolutionize current inhibitor-centric paradigms in cancer drug development and pharmacology. The strategy can be further transposed to other protein classes in different cancer types, and open an array of new therapeutic opportunities.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznafarmakologia i farmacjaopracowywanie leków
- nauki przyrodniczenauki biologicznebiochemiabiocząsteczkibiałkaproteomika
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznaonkologia
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetykaRNA
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSzczegółowe działanie
H2020-WF-03-2020
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
1649 028 Lisboa
Portugalia
Organizacja określiła się jako MŚP (firma z sektora małych i średnich przedsiębiorstw) w czasie podpisania umowy o grant.