Projektbeschreibung
Die Bedeutung korrekt gefalteter Proteine
Die Mechanismen, die die korrekte Faltung und den Zusammenbau von Proteinen im überfüllten Zytoplasma gewährleisten, sind bisher nicht gut bekannt. Die wachsende Zahl von Krankheiten mit Fehlfaltung unterstreicht die Bedeutung der mit der Faltung verbundenen Herausforderung. Das Ribosom erweist sich als Drehscheibe an der kritischen Schnittstelle zwischen Synthese und Faltung. Vor kurzem wurde entdeckt, dass sogar der letzte Schritt der Faltung, der Zusammenbau zu Komplexen, mit der Translation koordiniert wird. Die Mitglieder des EU-finanzierten Projekts RiboFriend haben ein Ribosomen-Profiling-Verfahren entwickelt, um kotranslationale Ereignisse in vivo zu erfassen. Die Mechanismen, die die kotranslationalen Assemblierungswege regulieren, sind jedoch noch nicht geklärt. Das Projekt wird die kotranslationalen Mechanismen der Proteinfaltung und des Proteinabbaus in Gesundheit und Krankheit erklären, das Verständnis von Konformationskrankheiten und des Alterungsprozesses verbessern und neue Wege für die Therapie eröffnen.
Ziel
The majority of cellular proteins do not function alone; rather acting together to achieve concerted functions. Despite the prevalence of protein complexes, little is known of the mechanisms that ensure their correct folding and assembly in the crowded cytoplasm. The importance of the folding challenge is underscored by the growing number of misfolding diseases, often characterized by aggregation of lonely, unassembled protein-subunits.
At the critical intersection of synthesis and folding, the ribosome is emerging as a hub, guiding the polypeptide-chain interactions with targeting factors, modifying enzymes and folding chaperones. We have recently discovered that even the final step of folding, the assembly into complexes, is coordinated with translation. To capture co-translational events, in vivo, we developed a ribosome profiling approach. This approach revealed that emerging polypeptide-chains are constantly engaged by their partner subunits, protecting them from misfolding (Shiber et al., Nature 2018). However the mechanisms regulating co-translational assembly pathways remain largely obscure. In this proposal, we aim to elucidate co-translational protein folding and degradation mechanisms, in health and disease.
We will: (i) Identify and characterize novel co-translational degradation pathways, by targeting ribosomes synthesizing misfolding-prone subunits. (ii) Elucidate the conformational, energetic and kinetic parameters directing folding and assembly, at the atomic level, by molecular dynamics (iii) Develop RiboFriend a single-molecule in vivo approach to elucidate the interplay of chaperones, degradation and assembly factors, during synthesis. Our collective preliminary results strongly support the feasibility of this proposal. The ability to capture co-translational folding and misfolding pathways, in single-molecule resolution can revolutionize our understanding of conformational diseases and the aging process, opening new horizons for therapy.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2021-STG
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