Descrizione del progetto
Perturbazioni dei segnali extracellulari e destino delle cellule staminali
La differenziazione cellulare che conduce a cellule mature con una determinata forma e funzione è innescata da segnali extracellulari specifici. Si tratta di un processo estremamente complesso regolato dalla risoluzione spaziale e temporale. Il progetto i-SignalTrace, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, si propone di prevedere quali percorsi di segnalazione si attivano nelle cellule staminali quando sono soggette a segnali extracellulari diversi. Il gruppo di ricerca impiegherà la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 per svelare i meccanismi di impegno del destino cellulare e chiarire in che modo perturbazioni differenti possono condizionare le cellule staminali. Si prevede che questa attività fornirà conoscenze importanti sulla biologia dello sviluppo, migliorando così i protocolli della medicina rigenerativa relativi alle terapie cellulari.
Obiettivo
Understanding the identity and intensity of the specific extracellular signals that a cell experiences at different times during its differentiation is essential to develop advanced cellular therapies. However, uncovering the sequence of these signaling events, their intensities, timing, and relevance in development and disease is proving to be very challenging.
Here, I propose to build i-SignalTrace: a CRISPR/Cas9-based molecular recorder with the capacity to store both lineage information and signalling pathway activity for multiple signals over time in single cells. By performing kinetic experiments and mathematical modeling, I will use i-SignalTrace to extract the probability of signalling pathways to be activated in stem cells when subject to different extracellular signals and reconstruct the lineage tree of pathway activities during differentiation with single-cell resolution. In combination with single-cell RNA sequencing, i-SignalTrace will make it possible to characterize transition and intermediate states along differentiation trajectories, and quantify the integration between extracellular signals and autonomous programs of gene expression. These results will allow predicting the differentiation trajectories that stem cells follow when subject to external perturbations, and deciphering the role of heterogeneity in signalling pathway activity during cell-fate commitment.
Using i-SignalTrace, I will identify missing or redundant signalling pathways induced during in vitro differentiation protocols. Therefore, I expect that exploitation of i-SignalTrace will allow establishing new criteria to design protocols to differentiate stem cells on demand. As a proof-of-concept, I propose a framework to improve the functionality of monolayer-derived cardiomyocytes. Taken together, i- SignalTrace will find applications in both fundamental developmental biology and translational regenerative medicine, which will benefit a much wider scientific community.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze naturaliscienze biologichebiologia dello sviluppo
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- scienze naturaliscienze biologichegeneticaRNA
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC - Support for frontier research (ERC)Istituzione ospitante
2333 ZA Leiden
Paesi Bassi