Description du projet
Régulation de l’expression génétique: le rôle du clivage de l’ARN
Pour qu’un gène soit traduit en protéine, l’ARN messager intermédiaire doit être correctement traité. Cela implique le processus de traitement (ou clivage) de l’extrémité 3’ et de polyadénylation, qui facilite la sortie du noyau, ainsi que la production de différentes isoformes, conférant aux organismes multicellulaires une diversité d’expression génétique spatiale et temporelle. Les scientifiques du projet AlternativeEnds, financé par le Conseil européen de la recherche, cherchent à comprendre le mécanisme sous-jacent impliqué dans le clivage et la terminaison de l’ARN. Les activités du projet fourniront des informations fondamentales sur l’expression des gènes alternatifs et offriront la possibilité de manipuler la sélection des sites de clivage à des fins thérapeutiques.
Objectif
The human genome contains only ~20.000 genes, however, most of them encode multiple transcripts resulting from alternative promoter usage, splicing, and 3’ end selection. Gene 3’ ends can be defined by the positions of RNA 3’ cleavage, or the location where RNA polymerase II terminates transcription. Alternative 3’ ends determine the properties of the encoded protein: typically its abundance, but sometimes also domain structure – as for immunoglobulin M heavy chain which is membrane-bound or secreted depending on the 3’ cleavage site. Widespread changes in 3’ end usage are characteristic of many processes e.g. differentiation and cancer like neuroblastoma. We do not understand what drives this selectivity.
In this research project I will answer the fundamental question of how the location and timing of RNA polymerase II entering into termination mode impacts on the choice of the alternative cleavage and polyadenylation site (Aim 1). I will use biochemical and genetic approaches to elucidate the sequence determinant of alternative cleavage and termination (Aim 2), and investigate sequence-independent components of alternative termination (Aim 3).
I recently pioneered the measurement of 3’ cleavage positions together with locations of transcription termination by a novel transcriptomic method. I will apply this method to investigate the timing of changes in cleavage and termination relative to each other on an averaged cell population level, and use a new technique to test this for single molecules. I will also determine the baseline for cleavage site selection utilizing a newly developed in vitro system. Combining those unique integrative and separation-of-function approaches will yield a comprehensive view of alternative gene end regulation.
Ultimately, understanding the complex crosstalk between RNA cleavage and transcription termination in alternative 3’ end selection will enable the manipulation of this process e.g. to alleviate diseases such as neuroblastoma.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2021-STG
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