Descrizione del progetto
Il ruolo della scissione del DNA nella regolazione dell’espressione genica
Affinché un gene possa essere tradotto in una proteina, è necessario che l’RNA messaggero intermediario venga processato in modo corretto. Ciò prevede il processo della scissione e della poliadenilazione delle estremità 3’, che agevola l’uscita dal nucleo e promuove la produzione di isoforme differenti, dotando gli organismi multicellulari di diversità dell’espressione genica a livello spaziale e temporale. Gli scienziati impegnati nel progetto AlternativeEnds, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, sono interessati alla comprensione dei meccanismi sottostanti al processo di scissione e terminazione dell’RNA. Le attività svolte nell’ambito del progetto forniranno indizi di fondamentale importanza sulle alternative dell’espressione genica e offriranno la possibilità di manipolare la selezione del sito di scissione per finalità terapeutiche.
Obiettivo
The human genome contains only ~20.000 genes, however, most of them encode multiple transcripts resulting from alternative promoter usage, splicing, and 3’ end selection. Gene 3’ ends can be defined by the positions of RNA 3’ cleavage, or the location where RNA polymerase II terminates transcription. Alternative 3’ ends determine the properties of the encoded protein: typically its abundance, but sometimes also domain structure – as for immunoglobulin M heavy chain which is membrane-bound or secreted depending on the 3’ cleavage site. Widespread changes in 3’ end usage are characteristic of many processes e.g. differentiation and cancer like neuroblastoma. We do not understand what drives this selectivity.
In this research project I will answer the fundamental question of how the location and timing of RNA polymerase II entering into termination mode impacts on the choice of the alternative cleavage and polyadenylation site (Aim 1). I will use biochemical and genetic approaches to elucidate the sequence determinant of alternative cleavage and termination (Aim 2), and investigate sequence-independent components of alternative termination (Aim 3).
I recently pioneered the measurement of 3’ cleavage positions together with locations of transcription termination by a novel transcriptomic method. I will apply this method to investigate the timing of changes in cleavage and termination relative to each other on an averaged cell population level, and use a new technique to test this for single molecules. I will also determine the baseline for cleavage site selection utilizing a newly developed in vitro system. Combining those unique integrative and separation-of-function approaches will yield a comprehensive view of alternative gene end regulation.
Ultimately, understanding the complex crosstalk between RNA cleavage and transcription termination in alternative 3’ end selection will enable the manipulation of this process e.g. to alleviate diseases such as neuroblastoma.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2021-STG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
61 712 Poznan
Polonia