Descripción del proyecto
Mejora de la comprensión de la dosis de expresión génica en el riesgo y la manifestación de trastornos
En los seres humanos, la mayoría de las enfermedades genéticas derivan de defectos en la capacidad de producir las dosis correctas de expresión génica que son las responsables de las funciones clave en las células. Sin embargo, nuestro conocimiento de la relación entre las dosis y la respuesta de los genes humanos sigue siendo limitado. Mediante conjuntos de datos genéticos humanos y métodos experimentales de vanguardia, el equipo del proyecto DOSAGE2FUNC, financiado con fondos europeos, se propone establecer la conexión entre las variaciones en las dosis de genes y la función celular y fisiológica, y cómo la alteración de estas dosis afecta los rasgos humanos a nivel celular y fisiológico. El trabajo que se realice en el proyecto proporcionará información clave en materia de medicina genómica y desarrollo de fármacos.
Objetivo
The expression dosage of a gene is a fundamental determinant of its downstream function at the cellular and organismal level, and its genetic or environmental perturbations are a driving force of most common and rare disease in humans. However, we have limited understanding of the specific shape of dosage-to function-curves for human genes, what factors and mechanisms drive their variation across genes, phenotypes and cellular contexts, and how this contributes to functional architecture of human traits. This project addresses these questions using large human genetic data sets and cutting-edge experimental approaches. Using blood cell traits as our study system, we will characterize the relationship between gene dosage and cellular and physiological function in in unprecedented scale and depth. This addresses fundamental questions in systems biology and produces insights that can also benefit genomic medicine and drug development. The Work Packages of this study will: 1) Establish the dosage-to-function relationship for hundreds of human genes, associating genetically driven gene dosage to blood cell traits in large human genetic data, and by an innovative CRISPR-based experimental approach that maps gene dosage changes to multiple cellular phenotypes; 2) Elucidate how cellular the dosage-to-cellular-function relationships differ between cellular states, and use single-cell RNA sequencing to analyze how regulatory networks mediate context-specific dosage-to-function effects; 3) Characterize upstream genomic and environmental regulators of gene dosage. This project will build the first comprehensive, generalizable picture of gene dosage-to-function relationships in humans. Our analysis will link these insights to functional architecture of human traits, providing unique generalizable insights into how disruption of gene dosage and regulatory networks underlies human traits at the cellular and physiological level.
Ámbito científico
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedInstitución de acogida
100 44 Stockholm
Suecia