Projektbeschreibung
Verständnis der Dosierung der Genexpression bei Risiko und Manifestation von Störungen erhöhen
Beim Menschen beruhen die meisten genetischen Erkrankungen auf Defekten in der Fähigkeit, die richtigen Dosierungen der Genexpression zu produzieren, die für Schlüsselfunktionen in den Zellen verantwortlich sind. Unser Wissen über die Dosis-Wirkungs-Beziehung bei menschlichen Genen ist jedoch nach wie vor begrenzt. Mithilfe von humangenetischen Datensätzen und modernsten experimentellen Ansätzen strebt das EU-finanzierte Projekt DOSAGE2FUNC an, den Zusammenhang zwischen Gendosierungsvariationen und zellulären und physiologischen Funktionen zu ermitteln und herauszufinden, wie sich die Störung dieser Dosierungen auf zellulärer und physiologischer Ebene auf menschliche Merkmale auswirkt. Die Projektarbeit wird wichtige Erkenntnisse für die genomische Medizin und die Arzneimittelentwicklung bereitstellen.
Ziel
The expression dosage of a gene is a fundamental determinant of its downstream function at the cellular and organismal level, and its genetic or environmental perturbations are a driving force of most common and rare disease in humans. However, we have limited understanding of the specific shape of dosage-to function-curves for human genes, what factors and mechanisms drive their variation across genes, phenotypes and cellular contexts, and how this contributes to functional architecture of human traits. This project addresses these questions using large human genetic data sets and cutting-edge experimental approaches. Using blood cell traits as our study system, we will characterize the relationship between gene dosage and cellular and physiological function in in unprecedented scale and depth. This addresses fundamental questions in systems biology and produces insights that can also benefit genomic medicine and drug development. The Work Packages of this study will: 1) Establish the dosage-to-function relationship for hundreds of human genes, associating genetically driven gene dosage to blood cell traits in large human genetic data, and by an innovative CRISPR-based experimental approach that maps gene dosage changes to multiple cellular phenotypes; 2) Elucidate how cellular the dosage-to-cellular-function relationships differ between cellular states, and use single-cell RNA sequencing to analyze how regulatory networks mediate context-specific dosage-to-function effects; 3) Characterize upstream genomic and environmental regulators of gene dosage. This project will build the first comprehensive, generalizable picture of gene dosage-to-function relationships in humans. Our analysis will link these insights to functional architecture of human traits, providing unique generalizable insights into how disruption of gene dosage and regulatory networks underlies human traits at the cellular and physiological level.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedGastgebende Einrichtung
100 44 Stockholm
Schweden