Description du projet
Comment la différenciation neuronale dans l’intestin pourrait favoriser la régénération
La fonction de tous les systèmes nerveux repose sur l’activité concertée de divers sous‑types de neurones. Dans le système nerveux central (SNC) en développement, la position axiale des cellules souches joue un rôle prépondérant dans la détermination de l’identité finale d’une cellule. Le système nerveux entérique (SNE), qui contrôle les fonctions essentielles de l’intestin, est généré à partir de cellules souches migrantes dépourvues d’une position stable. S’appuyant sur une découverte récente selon laquelle la diversité neuronale dans le SNE se forme par étapes et repose sur des conversions temporelles et d’identité, le projet divENSify, financé par l’UE, révélera les indices épigénétiques et transcriptionnels essentiels qui sous-tendent la génération de sous‑types de neurones du SNE pendant le développement et après une blessure. L’élaboration ultérieure de stratégies régénératrices dans l’intestin de la souris adulte ouvrira la voie à des stratégies d’autoréparation visant à traiter les dysfonctionnements neurologiques de l’intestin.
Objectif
The enteric nervous system (ENS) contains a large range of neural subtypes that collectively controls essential gut functions independently of the central nervous system (CNS). Although the ENS is capable of forming new neurons following injury or inflammation, it fails to regenerate completely. My lab recently established a molecular classification of enteric neurons and discovered that they diversify through a conceptually new principle during development. Only two neuronal identities form during neurogenesis while all other classes emerge through subsequent differentiation at the postmitotic stage. This stepwise conversion process contrasts from the better understood CNS development where spatial patterning of stem cells predominates cell fate decisions. Dissecting the molecular basis for the sequential acquisition of cell identities in the ENS will advance our fundamental understanding of cell heterogeneity emergence. In divENSify we propose to push new frontiers in neuronal identity formation to facilitate constructive regeneration in the adult gut. Combining single cell RNA and chromatin profiling we will assess the role of pioneering transcription factors and competent cell states in each step of differentiation. We will dissect gene regulatory networks and identify key determinants using ultrasound-guided gene manipulation, a novel method we recently developed to target the otherwise inaccessible ENS in utero. We will determine how injury-induced adult neurogenesis correlates with developmental paradigms and leverage knowledge on latent potentials and intrinsic transcriptional regulators to engineer specific neuron types through viral gene manipulation in the adult gut. The proposed project will transform our comprehension of neuron identity formation and maintenance and provide proof-of-principle experiments that open for self-repair strategies to treat neurological gut disorders.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
17177 Stockholm
Suède