Projektbeschreibung
Wie neuronale Differenzierung im Darm zur Regeneration beitragen könnte
Die Funktion aller Nervensysteme hängt von der konzertierten Aktivität verschiedener neuronaler Subtypen ab. Im sich entwickelnden zentralen Nervensystem (ZNS) spielt die axiale Position der Stammzellen eine entscheidende Rolle für die Bestimmung der endgültigen Zellidentität. Das enterische Nervensystem (ENS), das wichtige Funktionen des Darms steuert, entsteht aus einwandernden Stammzellen, denen es an stabilen Positionen mangelt. Aufbauend auf der kürzlichen Entdeckung, dass sich die neuronale Vielfalt im enterischen Nervensystem schrittweise bildet und auf Zeit- und Identitätsumwandlungen beruht, wird das EU-finanzierte Projekt divENSify die entscheidenden epigenetischen und transkriptionellen Faktoren aufdecken, die der Entstehung von ENS-Neuronen-Subtypen während der Entwicklung und nach Verletzungen zugrunde liegen. Die anschließende Entwicklung von Regenerationsstrategien im erwachsenen Mausdarm wird den Weg für Selbstreparaturstrategien zur Behandlung neurologischer Darmstörungen ebnen.
Ziel
The enteric nervous system (ENS) contains a large range of neural subtypes that collectively controls essential gut functions independently of the central nervous system (CNS). Although the ENS is capable of forming new neurons following injury or inflammation, it fails to regenerate completely. My lab recently established a molecular classification of enteric neurons and discovered that they diversify through a conceptually new principle during development. Only two neuronal identities form during neurogenesis while all other classes emerge through subsequent differentiation at the postmitotic stage. This stepwise conversion process contrasts from the better understood CNS development where spatial patterning of stem cells predominates cell fate decisions. Dissecting the molecular basis for the sequential acquisition of cell identities in the ENS will advance our fundamental understanding of cell heterogeneity emergence. In divENSify we propose to push new frontiers in neuronal identity formation to facilitate constructive regeneration in the adult gut. Combining single cell RNA and chromatin profiling we will assess the role of pioneering transcription factors and competent cell states in each step of differentiation. We will dissect gene regulatory networks and identify key determinants using ultrasound-guided gene manipulation, a novel method we recently developed to target the otherwise inaccessible ENS in utero. We will determine how injury-induced adult neurogenesis correlates with developmental paradigms and leverage knowledge on latent potentials and intrinsic transcriptional regulators to engineer specific neuron types through viral gene manipulation in the adult gut. The proposed project will transform our comprehension of neuron identity formation and maintenance and provide proof-of-principle experiments that open for self-repair strategies to treat neurological gut disorders.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
17177 Stockholm
Schweden