Descripción del proyecto
Actuar de forma selectiva sobre los fibroblastos asociados al cáncer para mejorar el tratamiento antineoplásico
Los tumores refractarios y la farmacorresistencia constituyen los principales retos del tratamiento del cáncer colorrectal. En este sentido, los factores no tumorales que afectan a la respuesta al tratamiento y el papel del microambiente tumoral en la resistencia son poco conocidos. El equipo del proyecto antiCAFing, financiado con fondos europeos, investigará si la activación de la señalización de mecanotransducción en fibroblastos asociados al cáncer (CAF, por sus siglas en inglés) conlleva la aparición de microentornos tumorales refractarios y de resistencia al tratamiento. Para ello, se emplearán CAF derivados de enfermos de cáncer colorrectal como un sistema manipulable en modelos «in vitro», preclínicos y de órgano en chip de resistencia mediada por CAF, a fin de determinar de forma sistemática las características que confieren a los CAF sus propiedades de resistencia al tratamiento. Su objetivo es descubrir biomarcadores de CAF que permitan identificar enfermos con probabilidad de responder al tratamiento, así como demostrar que actuar de forma selectiva contra la mecanotransducción en CAF aumenta la eficacia en los pacientes que no responden al tratamiento.
Objetivo
Refractory tumors and emergence of drug resistance are the most important challenges in cancer therapeutics. The non-cancerous determinants of therapeutic response and particularly the role of the tumor microenvironment (TME) in resistance are poorly understood. I previously described the crucial role of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in key tumorigenic processes, including matrix remodeling, cancer cell invasion and growth. Importantly, these aggressive CAF phenotypes are controlled by mechanical reprogramming and mechanotransduction pathways. Within therapeutic resistance contexts, I hypothesize that preexistent and therapy-induced aberrant activation of mechanotransduction signaling in CAFs leads to the generation of refractory TMEs affecting cancer cell signaling and the behavior of accessory stromal cells such as endothelial and immune cells. As a result, tumors will present: (i) abnormal vasculature associated with reduced drug perfusion and chemotherapy efficacy; (ii) increased production of pro-survival signals affecting targeted therapy; and (iii) inactivation of cytolytic T cells and reduced responses to immunotherapy. I propose that CAF-based biomarkers will improve our capacity to identify patients most likely to respond to these therapeutics. In addition, targeting mechanotransduction in CAFs will significantly increase efficacy in non-responders. Focusing in colorectal cancer, I will use patient-derived CAFs as a tractable system and organ-on-chip, in vitro and preclinical models of CAF-mediated resistance, and combinatorial chemistry to systematically elucidate the molecular and biological features conferring CAFs their privileged therapy-resistance properties. This will illuminate novel and general mechanisms whereby TME characteristics influence tumorigenesis, and inform the development of refined biomarkers to stratify patients and next generation combinatorial therapies (including anti-CAF therapies) with reduced risk of recurrence.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
28006 Madrid
España