Descrizione del progetto
Bersagliare i fibroblasti associati al cancro per migliorare la terapia oncologica
I tumori refrattari e la farmacoresistenza rappresentano le principali criticità nella terapia del cancro del colon. I fattori non tumorali che influenzano la risposta terapeutica e il ruolo del microambiente tumorale nella resistenza sono poco noti. Il progetto antiCAFing, finanziato dall’UE, studierà se l’attivazione della segnalazione di meccanotrasduzione nei fibroblasti associati al cancro (CAF, cancer-associated fibroblast) porti alla generazione di microambienti tumorali refrattari e alla resistenza terapeutica. Per chiarire sistematicamente le caratteristiche che conferiscono ai CAF le loro proprietà di resistenza alla terapia, lo studio utilizzerà quelli derivati da pazienti affetti da cancro del colon-retto come sistema trattabile all’interno di modelli d’organo su chip, in vitro e preclinici di resistenza mediata dai CAF. L’obiettivo è quello di scoprire biomarcatori CAF per individuare i pazienti che possono rispondere alle terapie e dimostrare che il bersaglio della meccanotrasduzione nei CAF aumenta l’efficacia nei pazienti non rispondenti.
Obiettivo
Refractory tumors and emergence of drug resistance are the most important challenges in cancer therapeutics. The non-cancerous determinants of therapeutic response and particularly the role of the tumor microenvironment (TME) in resistance are poorly understood. I previously described the crucial role of cancer-associated fibroblasts (CAFs) in key tumorigenic processes, including matrix remodeling, cancer cell invasion and growth. Importantly, these aggressive CAF phenotypes are controlled by mechanical reprogramming and mechanotransduction pathways. Within therapeutic resistance contexts, I hypothesize that preexistent and therapy-induced aberrant activation of mechanotransduction signaling in CAFs leads to the generation of refractory TMEs affecting cancer cell signaling and the behavior of accessory stromal cells such as endothelial and immune cells. As a result, tumors will present: (i) abnormal vasculature associated with reduced drug perfusion and chemotherapy efficacy; (ii) increased production of pro-survival signals affecting targeted therapy; and (iii) inactivation of cytolytic T cells and reduced responses to immunotherapy. I propose that CAF-based biomarkers will improve our capacity to identify patients most likely to respond to these therapeutics. In addition, targeting mechanotransduction in CAFs will significantly increase efficacy in non-responders. Focusing in colorectal cancer, I will use patient-derived CAFs as a tractable system and organ-on-chip, in vitro and preclinical models of CAF-mediated resistance, and combinatorial chemistry to systematically elucidate the molecular and biological features conferring CAFs their privileged therapy-resistance properties. This will illuminate novel and general mechanisms whereby TME characteristics influence tumorigenesis, and inform the development of refined biomarkers to stratify patients and next generation combinatorial therapies (including anti-CAF therapies) with reduced risk of recurrence.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2021-COG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
28006 Madrid
Spagna