Description du projet
Rôle de l’érythropoïétine cérébrale dans la neuroplasticité adaptative
L’érythropoïétine (EPO) est un facteur de croissance inductible par l’hypoxie impliqué dans l’érythropoïèse. Des découvertes récentes ont montré que l’EPO humaine recombinante (rhEPO) a des effets procognitifs puissants, indépendants de l’érythropoïèse, favorisant la différenciation ou la maturation des neurones pyramidaux et des oligodendrocytes et inhibant la microglie. Le projet BREPOCI, financé par l’UE, vise à vérifier plusieurs hypothèses révolutionnaires selon lesquelles une hypoxie fonctionnelle après une activité neuronale accrue active une réponse intégrée de nombreuses cellules du cerveau, et cette hypoxie stimule l’expression locale de l’EPO pour optimiser la plasticité cérébrale. BREPOCI explorera l’existence de récepteurs cérébraux de l’EPO, potentiellement différents du récepteur hématopoïétique classique, et étudiera leur contribution aux effets de l’hypoxie, médiée par l’EPO exprimée dans le cerveau. Enfin, le projet testera le traitement par rhEPO dans des modèles d’autisme causés par des mutations de perte de fonction, transposables aux maladies cérébrales humaines.
Objectif
Cognitive disability and decline play key roles in neuropsychiatric conditions but lack effective therapies. Erythropoietin (EPO) is a hypoxia-inducible growth factor, named after its original description in erythropoiesis. We discovered - by 'reverse approach' (human trials first) - that recombinant human (rh) EPO has potent procognitive effects, hematopoiesis-independent. Searching for mechanistic insight in mice, we saw that rhEPO markedly drives differentiation/maturation of pyramidal neurons and oligodendrocytes from non-dividing precursors in cornu ammonis, outside known neurogenesis areas. In parallel, rhEPO dampens microglia. This suggests that endogenous, brain-expressed EPO (bEPO), acting in auto/paracrine fashion, has fundamental, hitherto overlooked physiological significance.
BREPOCI will pursue the groundbreaking hypotheses that (I) 'functional hypoxia' is a physiological consequence of increased neuronal activity, inciting an integrated response of many brain cell types and (II) this activity-induced hypoxia stimulates bEPO expression to optimize multicellular brain plasticity, providing substantial 'hardware upgrade'. (III) Also, BREPOCI postulates diverse EPOR in brain and will study their nature and contribution to these pivotal processes upon normoxia, 'functional', and inspiratory hypoxia. (IV) rhEPO treatment of intellectual disability/autism caused by Tbr1 or Zbtb20 loss-of-function mutations will constitute a first mechanistic approach to specific brain pathologies, translatable to humans.
This ERC project can build on acquired novel genetic mouse tools (cell-type specific EPO/EPOR mutants, inducible hypoxia reporters, multiomic mice), sophisticated behavior tests, MRI/MRS, multiphoton imaging, NanoSIMS, sc/snRNA-seq, confocal/Lightsheet/electron microscopy, electrophysiology. BREPOCI will illuminate rhEPO/bEPO effects on physiological brain functions and explore how it limits developmental delay, intellectual disability, or neurodegeneration.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2021-ADG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
68159 Mannheim
Allemagne