Opis projektu
Znaczenie erytropoetyny w mózgu w procesie neuroplastyczności adaptacyjnej
Erytropoetyna (EPO) to czynnik stymulujący proces erytropoezy powstający w wyniku spadku saturacji. Ostatnie odkrycia wykazały, że rekombinowana ludzka erytropoetyna ma silne działanie prokognitywne niezależne od erytropoezy, gdyż sprzyja różnicowaniu i dojrzewaniu neuronów piramidowych i oligodendrocytów oraz ograniczając powstawanie mikrogleju. Zespół finansowanego ze środków Unii Europejskiej projektu BREPOCI zamierza zbadać kilka przełomowych hipotez, które zakładają, że funkcjonalne niedotlenienie w wyniku zwiększonej aktywności neuronów aktywuje zintegrowaną odpowiedź wielu komórek mózgu i stymuluje miejscowe wydzielanie EPO w celu optymalizacji plastyczności mózgu. Badacze zbadają mózg pod kątem występowania receptorów EPO, które mogą różnić się od klasycznych receptorów hemopoetycznych, a następnie przyjrzą się bliżej ich wpływowi na efekty niedotlenienia wynikające z wydzielania EPO. Dodatkowo naukowcy przyjrzą się możliwości wykorzystania rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny do leczenia autyzmu spowodowanego mutacjami powodującymi utratę funkcji, zbliżonego do patologii mózgu w oparciu o modele, które będzie można przełożyć na choroby ludzi.
Cel
Cognitive disability and decline play key roles in neuropsychiatric conditions but lack effective therapies. Erythropoietin (EPO) is a hypoxia-inducible growth factor, named after its original description in erythropoiesis. We discovered - by 'reverse approach' (human trials first) - that recombinant human (rh) EPO has potent procognitive effects, hematopoiesis-independent. Searching for mechanistic insight in mice, we saw that rhEPO markedly drives differentiation/maturation of pyramidal neurons and oligodendrocytes from non-dividing precursors in cornu ammonis, outside known neurogenesis areas. In parallel, rhEPO dampens microglia. This suggests that endogenous, brain-expressed EPO (bEPO), acting in auto/paracrine fashion, has fundamental, hitherto overlooked physiological significance.
BREPOCI will pursue the groundbreaking hypotheses that (I) 'functional hypoxia' is a physiological consequence of increased neuronal activity, inciting an integrated response of many brain cell types and (II) this activity-induced hypoxia stimulates bEPO expression to optimize multicellular brain plasticity, providing substantial 'hardware upgrade'. (III) Also, BREPOCI postulates diverse EPOR in brain and will study their nature and contribution to these pivotal processes upon normoxia, 'functional', and inspiratory hypoxia. (IV) rhEPO treatment of intellectual disability/autism caused by Tbr1 or Zbtb20 loss-of-function mutations will constitute a first mechanistic approach to specific brain pathologies, translatable to humans.
This ERC project can build on acquired novel genetic mouse tools (cell-type specific EPO/EPOR mutants, inducible hypoxia reporters, multiomic mice), sophisticated behavior tests, MRI/MRS, multiphoton imaging, NanoSIMS, sc/snRNA-seq, confocal/Lightsheet/electron microscopy, electrophysiology. BREPOCI will illuminate rhEPO/bEPO effects on physiological brain functions and explore how it limits developmental delay, intellectual disability, or neurodegeneration.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
68159 Mannheim
Niemcy