Projektbeschreibung
Die Rolle von Erythropoietin im Gehirn bei der adaptiven Neuroplastizität
Erythropoietin (EPO) ist ein Hypoxie-induzierbarer Wachstumsfaktor, der an der Erythropoese beteiligt ist. Jüngste Entdeckungen haben gezeigt, dass rekombinantes humanes EPO (rhEPO) unabhängig von der Erythropoese starke pro-kognitive Wirkungen hat, indem es die Differenzierung/Reifung von Pyramidenneuronen und Oligodendrozyten fördert und Mikroglia hemmt. Das EU-finanzierte Projekt BREPOCI zielt darauf ab, mehrere bahnbrechende Hypothesen zu testen, wonach eine funktionelle Hypoxie nach erhöhter neuronaler Aktivität eine integrierte Reaktion vieler Gehirnzellen auslöst und diese Hypoxie die lokale EPO-Expression stimuliert, um die Plastizität des Gehirns zu optimieren. BREPOCI wird das Vorhandensein von EPO-Rezeptoren im Gehirn erforschen, die sich möglicherweise vom klassischen hämatopoetischen Rezeptor unterscheiden, und ihren Beitrag zu den Hypoxie-Effekten untersuchen, die durch das im Gehirn exprimierte EPO vermittelt werden. Schließlich wird das Projekt die rhEPO-Behandlung an Autismus-Modellen testen, die durch Funktionsverlust-Mutationen verursacht werden, und sich dabei Hirnpathologien nähern, die auf den Menschen übertragbar sind.
Ziel
Cognitive disability and decline play key roles in neuropsychiatric conditions but lack effective therapies. Erythropoietin (EPO) is a hypoxia-inducible growth factor, named after its original description in erythropoiesis. We discovered - by 'reverse approach' (human trials first) - that recombinant human (rh) EPO has potent procognitive effects, hematopoiesis-independent. Searching for mechanistic insight in mice, we saw that rhEPO markedly drives differentiation/maturation of pyramidal neurons and oligodendrocytes from non-dividing precursors in cornu ammonis, outside known neurogenesis areas. In parallel, rhEPO dampens microglia. This suggests that endogenous, brain-expressed EPO (bEPO), acting in auto/paracrine fashion, has fundamental, hitherto overlooked physiological significance.
BREPOCI will pursue the groundbreaking hypotheses that (I) 'functional hypoxia' is a physiological consequence of increased neuronal activity, inciting an integrated response of many brain cell types and (II) this activity-induced hypoxia stimulates bEPO expression to optimize multicellular brain plasticity, providing substantial 'hardware upgrade'. (III) Also, BREPOCI postulates diverse EPOR in brain and will study their nature and contribution to these pivotal processes upon normoxia, 'functional', and inspiratory hypoxia. (IV) rhEPO treatment of intellectual disability/autism caused by Tbr1 or Zbtb20 loss-of-function mutations will constitute a first mechanistic approach to specific brain pathologies, translatable to humans.
This ERC project can build on acquired novel genetic mouse tools (cell-type specific EPO/EPOR mutants, inducible hypoxia reporters, multiomic mice), sophisticated behavior tests, MRI/MRS, multiphoton imaging, NanoSIMS, sc/snRNA-seq, confocal/Lightsheet/electron microscopy, electrophysiology. BREPOCI will illuminate rhEPO/bEPO effects on physiological brain functions and explore how it limits developmental delay, intellectual disability, or neurodegeneration.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
68159 Mannheim
Deutschland