Obiettivo
T cell dysfunction is a key problem in cancer, enabling not only tumorigenesis but also causing resistance to immunotherapy. Induction of immune checkpoints is a hallmark of T cell dysfunction, but clinical blockade by PD-1 and CTLA-4 antibodies solves this problem for few patients only. Dysfunction is driven also by additional mechanisms, including chronic stimulation and metabolic insufficiency. A better mechanistic understanding will be imperative for improving immunotherapy. My laboratory recently launched ReverT, a genome-wide CRISPR-Cas9 screening program to identify genes, ablation of which reverses dysfunction in primary T cells. To de-risk this application, we have already successfully completed three such screens in vitro, for chronic antigen stimulation, metabolic stress and PD-1 induction, validating and characterizing several dysfunction genes not previously reported. Furthermore, an independent follow-up re-screen with a Dysfunction Reversion Candidate (DRC) mini-library containing the top 100 hits of each of these screens validated >100 genes that reversed T cell dysfunction in vitro. Here, we will carry out the most challenging and important step: to systematically validate and mechanistically characterize this collection of T cell dysfunction genes in vivo. This will be done in a pooled and multimodal fashion, analyzing multiple dysfunction phenotypes in parallel, specifically immune checkpoints, exhaustion, metabolism, recruitment and proliferation. Our proof-of-concept results indicate that the DRC library contains nodal factors, operating in several seemingly different dysfunction settings, which may thus in fact be linked. We will use a collection of adoptive cell transfer mouse and human tumor models for validation and mechanistic characterization, as well as primary human T cells in patient-derived tumor fragments. Lastly, we will translate our findings to a preclinical setting, aiming to achieve more durable clinical responses.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze mediche e della salute medicina di base immunologia immunoterapia
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2021-ADG
Vedi tutti i progetti finanziati nell’ambito del bandoIstituzione ospitante
Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
1066 CX AMSTERDAM
Paesi Bassi
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.