Descrizione del progetto
Immunoterapia basata su innovative terapie oncologiche di combinazione
La combinazione dell’immunoterapia con terapie citotossiche e molecolari rappresenta una strategia innovativa per il trattamento dei tumori. Tuttavia, la tossicità e l’efficacia insufficiente in molti casi rimangono ostacoli importanti ed evidenziano la necessità di miglioramenti basati sulla comprensione del danno cellulare e delle risposte di riparazione alla terapia. Il progetto subLETHAL, finanziato dall’UE, mira a sviluppare una combinazione di immunoterapia e terapie antitumorali a dosi bassissime e subletali. L’approccio si basa sul presupposto che i trattamenti subletali rivelano vulnerabilità che possono essere sfruttate da terapie complementari multitarget a dosi ultrabasse. Analisi di singole cellule, statistiche avanzate e modellizzazione matematica saranno utilizzate per ottimizzare il profilo di danno per ciascuna modalità nelle cellule tumorali.
Obiettivo
Immunotherapy combined with cytotoxic and molecular therapies have entered centre stage as novel treatments for cancer. Despite this advance, toxicity and insufficient efficacy in many patients remain major obstacles and illustrate the need for therapy improvement based on a deeper understanding of the cellular damage and repair responses to drugs and immunotherapy.
To overcome this roadblock, I propose a previously unappreciated approach by combining immunotherapy with cancer therapies at ultra-low, sublethal dose. We demonstrated that cytotoxic T cells induce sublethal membrane and DNA damage and oxidative stress which, when repaired, allows for tumor cell survival. However, when damage adds up, the tumor cell dies.
I hypothesize that sublethal effects reveal novel vulnerabilities in cancer cells which can be exploited by complementary multi-targeted therapies at ultra-low dose which are nontoxic individually but, when combined, achieve lethality by an additive mechanism.
Taking advantage of innovative microscopy, I aim to produce a catalogue of damages and repair types, and their combined effects in tumor cells. Single-cell analyses combined with advanced statistics and mathematical modeling will be used to derive the damage profile and duration of damage for each modality in tumor cells, yet without side effects towards immune effector cells. I will design algorithms for multi-targeted regimens to achieve additive damage, reduced repair, and death induction and validate them in immunotherapy models in vitro and in local and disseminated preclinical cancer in vivo. If resistance occurs, survival programs will be detected by single-cell transcriptomics and countered by orthogonal targeting.
subLETHAL will 1) identify sublethal damage as the basis of cytotoxic therapy, 2) enable rational design of multi-targeted ultra-low dose additive regimens and advance 3) the understanding, efficacy and tolerability of chemoimmunotherapy for 4) rapid clinical translation.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2021-ADG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
6525 GA Nijmegen
Paesi Bassi