Description du projet
Une approche innovante utilisant l’ARN circulaire pour soigner les dystrophies musculaires
Les ARN thérapeutiques constituent une nouvelle arme contre une série de maladies, notamment les affections génétiques, le cancer, les inflammations et les infections virales. La durée de vie relativement courte de l’ARN représente un obstacle aux applications dans le domaine de la thérapie de remplacement de la protéine. L’ARN circulaire (ARNcirc) est un ARN simple brin en boucle fermée, plus stable que l’ARN linéaire. De plus, les nanoparticules lipidiques (NPL) sont les meilleurs candidats pour administrer l’ARN, dans la mesure où elles sont capables d’emporter de grandes quantités d’ARN. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est associée à une mutation récessive et au dysfonctionnement de la dystrophine (protéine). Le projet circRNA4DMD, financé par l’UE, propose une approche innovante pour administrer des NPL chargées d’ARNcirc aux cellules musculaires. L’objectif est de favoriser l’expression à long terme de la dystrophine, en vue de remplacer la protéine défectueuse dans le modèle murin de DMD.
Objectif
RNA therapeutics is an emerging field explored in various types of diseases such as genetic disorders, cancer, inflammation and viral infections. Currently, most of the research focuses on the delivery of mRNA molecules that will transiently express a desired protein that can replace a defective protein or manipulate gene expression in the cells. My lab was the first to show systemic, cell-specific delivery of mRNA molecules in animals. Our approach and our novel amino lipids were translated to several clinical trials in the field of infectious and monogenic diseases.
In protein replacement therapy, the main hurdle of using mRNA is the relative short half life of the mRNA. To address this, I suggest an approach for long-term expression: Circular RNA (circRNA), a covalently closed loop single stranded RNA that has a significant prolonged stability compared to linear mRNA. Thus, presents an immense advantage in protein replacement therapy.
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by X-linked recessive mutation in dystrophin gene, leading to lack of functional dystrophin protein. This disease affects 1:5,000 males, causes a progressive loss of muscle tissues, ultimately leading to disability and premature death. Because DMD pathology is caused by the lack of functional dystrophin, restoring the function of dystrophin is a potential therapeutic strategy.
As Lipid nanoparticles (LNPs) are the most clinically advanced candidate for RNA delivery, able to entrap large RNA payloads, herein I propose an innovative multidisciplinary approach for the specific delivery of circRNA-LNPs to muscle cells that will express the dystrophin protein and replace the defective one in a DMD mouse model.
The long-term expression of the circRNA will offer new hope for the treatment of monogenetic diseases such as DMD. This approach may ultimately become a novel therapeutic modality for DMD and open new avenues for implementing circRNAs for other types of genetic disorders and vaccines
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
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Israël