Description du projet
Mécanismes de régénération des cellules du foie
Les cellules épithéliales du foie possèdent une plasticité unique grâce à laquelle les cellules terminalement différenciées changent d’identité pour régénérer les tissus blessés ou mal développés. Dans le syndrome d’Alagille, certains patients peuvent récupérer des canaux biliaires hépatiques sous-développés, importants pour le drainage de la bile. Différents modèles animaux du syndrome d’Alagille ont démontré que différents types de cellules peuvent contribuer à la régénération des voies biliaires, dont la qualité varie en fonction de la région du foie. Le projet PlasticLiver emploiera une nouvelle approche de traçage des lignées par code-barres à haute résolution et de profilage de l’expression génétique pour déterminer les sources et mécanismes cellulaires spécifiques à une région dans la régénération du foie dans un modèle murin du syndrome d’Alagille, contribuant ainsi à une meilleure compréhension des programmes régénératifs endogènes. Le projet explorera en outre les possibilités d’améliorer la qualité de la régénération des voies biliaires.
Objectif
The liver can regenerate thanks to a unique cell plasticity in which “terminally differentiated cells” change identity. Hepatocytes, the most abundant cell type sustaining liver metabolism, can transdifferentiate into a completely different cell type to repair the bile duct epithelium, which entails not only a fate switch but also a conversion of epithelial polarity. Despite this regenerative capacity, bile duct diseases present a major clinical challenge, often requiring a liver transplant. Activating and controlling endogenous regenerative programs, which preliminary data suggest are liver region-specific, is thus a promising therapeutic strategy but requires a deeper understanding of the underlying mechanisms.
Based on regional differences in the quality of regenerated bile ducts in a mouse model of Alagille syndrome, I hypothesize that bile ducts in the hilar region regenerate via cholangiocyte proliferation, yielding well-formed epithelia, while bile ducts at the organ periphery develop de novo via hepatocyte transdifferentiation, yielding malformed bile ducts with aberrant polarity. Because there are multiple cell sources for liver repair, PlasticLiver aims to account for spatial and within-cell type heterogeneity in the liver during bile duct regeneration. Taking advantage of a novel cutting-edge approach for high resolution barcode lineage tracing and gene expression profiling co-developed in my host lab, I will resolve region-specific cell sources and mechanisms in developing and regenerating livers of a mouse model of Alagille syndrome. Moreover, combining generated single cell gene expression data and microscopy analysis of healthy and regenerated tissues, I will identify molecular mechanisms and potential targets to improve epithelial polarity in regenerated peripheral bile ducts. Ultimately, PlasticLiver will yield fundamental mechanistic insights into cell fate decisions and why liver, but no other organs, uses this type of cellular plasticity.
Champ scientifique
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
17177 Stockholm
Suède