Descrizione del progetto
Meccanismi di rigenerazione delle cellule epatiche
Le cellule epiteliali del fegato possiedono una plasticità unica, grazie alla quale le cellule differenziate in modo terminale cambiano identità per rigenerare i tessuti danneggiati o mal sviluppati. Nella sindrome di Alagille, alcuni pazienti possono recuperare dotti biliari epatici sottosviluppati, importanti per il drenaggio della bile. Vari modelli animali della sindrome di Alagille hanno dimostrato che diversi tipi di cellule possono contribuire alla rigenerazione dei dotti biliari, la cui qualità varia a seconda della regione del fegato interessata. Il progetto PlasticLiver utilizzerà un nuovo approccio di tracciamento del lignaggio ad alta risoluzione basato sul barcoding e di profilazione dell’espressione genica per risolvere le fonti cellulari e i meccanismi specifici della regione nella rigenerazione del fegato in un modello murino della sindrome di Alagille, contribuendo a una più profonda comprensione dei programmi di rigenerazione endogena. Il progetto esaminerà inoltre le possibilità di migliorare la qualità della rigenerazione dei dotti biliari.
Obiettivo
The liver can regenerate thanks to a unique cell plasticity in which “terminally differentiated cells” change identity. Hepatocytes, the most abundant cell type sustaining liver metabolism, can transdifferentiate into a completely different cell type to repair the bile duct epithelium, which entails not only a fate switch but also a conversion of epithelial polarity. Despite this regenerative capacity, bile duct diseases present a major clinical challenge, often requiring a liver transplant. Activating and controlling endogenous regenerative programs, which preliminary data suggest are liver region-specific, is thus a promising therapeutic strategy but requires a deeper understanding of the underlying mechanisms.
Based on regional differences in the quality of regenerated bile ducts in a mouse model of Alagille syndrome, I hypothesize that bile ducts in the hilar region regenerate via cholangiocyte proliferation, yielding well-formed epithelia, while bile ducts at the organ periphery develop de novo via hepatocyte transdifferentiation, yielding malformed bile ducts with aberrant polarity. Because there are multiple cell sources for liver repair, PlasticLiver aims to account for spatial and within-cell type heterogeneity in the liver during bile duct regeneration. Taking advantage of a novel cutting-edge approach for high resolution barcode lineage tracing and gene expression profiling co-developed in my host lab, I will resolve region-specific cell sources and mechanisms in developing and regenerating livers of a mouse model of Alagille syndrome. Moreover, combining generated single cell gene expression data and microscopy analysis of healthy and regenerated tissues, I will identify molecular mechanisms and potential targets to improve epithelial polarity in regenerated peripheral bile ducts. Ultimately, PlasticLiver will yield fundamental mechanistic insights into cell fate decisions and why liver, but no other organs, uses this type of cellular plasticity.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
17177 Stockholm
Svezia