Projektbeschreibung
Mechanismen der Leberzellenregeneration
Epithelzellen der Leber weisen eine einzigartige Plastizität auf, durch die endgültig differenzierte Zellen ihre Identität ändern, um verletztes oder fehlgebildetes Gewebe zu regenerieren. In Bezug auf das Alagille-Syndrom können manche Patientinnen und Patienten unterentwickelte Gallengänge der Leber, die wichtig für die Ableitung von Gallenflüssigkeit sind, wiederherstellen. Verschiedene Tiermodelle mit Alagille-Syndrom demonstrierten, dass unterschiedliche Zelltypen je nach Region in der Leber in unterschiedlicher Qualität zur Wiederherstellung des Gallengangs beitragen können. Das PlasticLiver-Projekt wendet einen neuartigen Ansatz mit hochauflösender Barcode-Rückverfolgung des Ursprungs und Erstellung eines Genexpressionsprofils an, um regionsspezifische Zellquellen und Mechanismen bei der Leberregeneration in einem Mäusemodell für das Alagille-Syndrom zu klären, und so zu seinem tieferen Verständnis endogener Regenerationsprogramme beizutragen. Das Projekt erforscht außerdem Möglichkeiten für eine bessere Wiederherstellung der Gallengänge.
Ziel
The liver can regenerate thanks to a unique cell plasticity in which “terminally differentiated cells” change identity. Hepatocytes, the most abundant cell type sustaining liver metabolism, can transdifferentiate into a completely different cell type to repair the bile duct epithelium, which entails not only a fate switch but also a conversion of epithelial polarity. Despite this regenerative capacity, bile duct diseases present a major clinical challenge, often requiring a liver transplant. Activating and controlling endogenous regenerative programs, which preliminary data suggest are liver region-specific, is thus a promising therapeutic strategy but requires a deeper understanding of the underlying mechanisms.
Based on regional differences in the quality of regenerated bile ducts in a mouse model of Alagille syndrome, I hypothesize that bile ducts in the hilar region regenerate via cholangiocyte proliferation, yielding well-formed epithelia, while bile ducts at the organ periphery develop de novo via hepatocyte transdifferentiation, yielding malformed bile ducts with aberrant polarity. Because there are multiple cell sources for liver repair, PlasticLiver aims to account for spatial and within-cell type heterogeneity in the liver during bile duct regeneration. Taking advantage of a novel cutting-edge approach for high resolution barcode lineage tracing and gene expression profiling co-developed in my host lab, I will resolve region-specific cell sources and mechanisms in developing and regenerating livers of a mouse model of Alagille syndrome. Moreover, combining generated single cell gene expression data and microscopy analysis of healthy and regenerated tissues, I will identify molecular mechanisms and potential targets to improve epithelial polarity in regenerated peripheral bile ducts. Ultimately, PlasticLiver will yield fundamental mechanistic insights into cell fate decisions and why liver, but no other organs, uses this type of cellular plasticity.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
17177 Stockholm
Schweden