Opis projektu
Mechanizmy regeneracji komórek wątroby
Komórki nabłonka wątroby odznaczają się wyjątkową plastycznością, dzięki której komórki terminalnie zróżnicowane zmieniają tożsamość w celu regeneracji uszkodzonej lub nieprawidłowo rozwiniętej tkanki. U niektórych pacjentów z zespołem Alagille'a może dojść do odbudowy słabo rozwiniętych dróg żółciowych wątroby, ważnych dla odprowadzania żółci. Różne modele zwierzęce zespołu Alagille'a wykazały, że różne typy komórek mogą przyczyniać się do regeneracji dróg żółciowych, które różnią się jakością w zależności od obszaru wątroby. Projekt PlasticLiver zakłada wykorzystanie nowatorskiego, wysokorozdzielczego śledzenia linii komórkowych za pomocą kodów kreskowych oraz profilowania ekspresji genów w celu określenia specyficznych dla danego regionu źródeł komórek i mechanizmów regeneracji wątroby w mysim modelu zespołu Alagille'a, co pozwoli na dokładniejsze zrozumienie endogennych mechanizmów regeneracyjnych. Zespół zbada też możliwości poprawy jakości regeneracji dróg żółciowych.
Cel
The liver can regenerate thanks to a unique cell plasticity in which “terminally differentiated cells” change identity. Hepatocytes, the most abundant cell type sustaining liver metabolism, can transdifferentiate into a completely different cell type to repair the bile duct epithelium, which entails not only a fate switch but also a conversion of epithelial polarity. Despite this regenerative capacity, bile duct diseases present a major clinical challenge, often requiring a liver transplant. Activating and controlling endogenous regenerative programs, which preliminary data suggest are liver region-specific, is thus a promising therapeutic strategy but requires a deeper understanding of the underlying mechanisms.
Based on regional differences in the quality of regenerated bile ducts in a mouse model of Alagille syndrome, I hypothesize that bile ducts in the hilar region regenerate via cholangiocyte proliferation, yielding well-formed epithelia, while bile ducts at the organ periphery develop de novo via hepatocyte transdifferentiation, yielding malformed bile ducts with aberrant polarity. Because there are multiple cell sources for liver repair, PlasticLiver aims to account for spatial and within-cell type heterogeneity in the liver during bile duct regeneration. Taking advantage of a novel cutting-edge approach for high resolution barcode lineage tracing and gene expression profiling co-developed in my host lab, I will resolve region-specific cell sources and mechanisms in developing and regenerating livers of a mouse model of Alagille syndrome. Moreover, combining generated single cell gene expression data and microscopy analysis of healthy and regenerated tissues, I will identify molecular mechanisms and potential targets to improve epithelial polarity in regenerated peripheral bile ducts. Ultimately, PlasticLiver will yield fundamental mechanistic insights into cell fate decisions and why liver, but no other organs, uses this type of cellular plasticity.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSystem finansowania
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordynator
17177 Stockholm
Szwecja