Descrizione del progetto
Fare luce sulle cellule staminali leucemiche come driver della malattia
Le cellule staminali leucemiche sono una popolazione a bassa frequenza di cellule leucemiche che danno origine alla leucemia e sono solitamente resistenti alla chemioterapia. Per questo motivo sono considerate responsabili della ricaduta della malattia dopo la terapia. Il progetto MRDAML, finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, si propone di delineare il fenotipo e la funzione delle cellule staminali leucemiche al momento della presentazione, nonché durante la terapia e la ricaduta. I ricercatori intraprenderanno un’analisi trascrittomica, genetica ed epigenetica delle cellule staminali leucemiche dei pazienti in diversi stadi della malattia individuando gli attori chiave della sopravvivenza e della resistenza di tali cellule. I risultati del progetto miglioreranno l’attuale comprensione della leucemia mieloide acuta e serviranno come base per la futura progettazione di trattamenti specifici.
Obiettivo
Acute myeloid leukemia (AML) is one of the most aggressive and deadliest cancers with frequent relapse. Although initial therapies eliminate most AML blast cells, rare cells with leukemic stem cell (LSC) activity can persist and likely generate minimal residual disease (MRD) to re-initiate AML. Thus, targeting resistant LSCs during MRD might provide a unique opportunity to prolong remission and prevent relapse. However, because it is notoriously challenging to identify rare LSCs present within the vast number of normal blood cells during MRD, the phenotype, plasticity, function and mechanisms of LSCs in resistance and relapse remains poorly understood.
Previous study from the Trumpp laboratory demonstrated a convergent pathway via hypermethylationn to drive initiation and progression of AML with IDH mutations or BCAT1 overexpression. However, the common and distinct mechanisms driving resistance in the two AML subtypes has not been explored, despite the observation that BCAT1 expression is upregulated in LSCs and upon relapse.
Thus, in this proposal, I will first perform systematic phenotypic characterization of IDHmut/BCAT1hi AML cells to develop a high-quality LSC enrichment strategy. Subsequently, I will combine cutting edge single-cell multi-omics technologies to deeply characterize the mutational, transcriptomic and epigenetic dynamics of individual LSCs at diagnosis, MRD-positive remission and relapse. State of the art analytical methods will be used to integrate these data to dissect IDHmut/BCAT1hi AML with unprecedented resolution, examine the contribution of LSCs in MRD, and identify molecular regulators mediating LSC survival and resistance. Functional validation using pharmacological intervention, genomic editing in cell lines and patient-derived xenograft models will be performed to uncover causal relationships of the identified regulators. Overall, this work will lead to better mechanistic insight of MRD and therapy resistance in IDHmut/BCAT1hi AML.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichegeneticamutazione
- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologialeucemia
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
Vedi altri progetti per questo bandoMeccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
69120 Heidelberg
Germania