Projektbeschreibung
Erforschung von leukämischen Stammzellen als Krankheitstreiber
Bei leukämischen Stammzellen (LSZ) handelt es sich um eine niederfrequente Population von Leukämiezellen, die Leukämie auslösen und für gewöhnlich gegen eine Chemotherapie resistent sind. Sie gelten daher als Ursache für posttherapeutische Krankheitsrezidive. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt MRDAML zielt darauf ab, den Phänotyp und die Funktion von LSZ bei Diagnosestellung sowie während der Therapie und eines Rezidivs zu beschreiben. Die Forschenden werden LSZ von Personen in verschiedenen Erkrankungsstadien transkriptomisch, genetisch und epigenetisch analysieren und die zentralen Einflussfaktoren für das Überleben und die Resistenz von LSZ identifizieren. Die Projektergebnisse werden das gegenwärtige Verständnis von akuter myeloischer Leukämie vertiefen und den Grundstein für die künftige Entwicklung spezifischer Behandlungen legen.
Ziel
Acute myeloid leukemia (AML) is one of the most aggressive and deadliest cancers with frequent relapse. Although initial therapies eliminate most AML blast cells, rare cells with leukemic stem cell (LSC) activity can persist and likely generate minimal residual disease (MRD) to re-initiate AML. Thus, targeting resistant LSCs during MRD might provide a unique opportunity to prolong remission and prevent relapse. However, because it is notoriously challenging to identify rare LSCs present within the vast number of normal blood cells during MRD, the phenotype, plasticity, function and mechanisms of LSCs in resistance and relapse remains poorly understood.
Previous study from the Trumpp laboratory demonstrated a convergent pathway via hypermethylationn to drive initiation and progression of AML with IDH mutations or BCAT1 overexpression. However, the common and distinct mechanisms driving resistance in the two AML subtypes has not been explored, despite the observation that BCAT1 expression is upregulated in LSCs and upon relapse.
Thus, in this proposal, I will first perform systematic phenotypic characterization of IDHmut/BCAT1hi AML cells to develop a high-quality LSC enrichment strategy. Subsequently, I will combine cutting edge single-cell multi-omics technologies to deeply characterize the mutational, transcriptomic and epigenetic dynamics of individual LSCs at diagnosis, MRD-positive remission and relapse. State of the art analytical methods will be used to integrate these data to dissect IDHmut/BCAT1hi AML with unprecedented resolution, examine the contribution of LSCs in MRD, and identify molecular regulators mediating LSC survival and resistance. Functional validation using pharmacological intervention, genomic editing in cell lines and patient-derived xenograft models will be performed to uncover causal relationships of the identified regulators. Overall, this work will lead to better mechanistic insight of MRD and therapy resistance in IDHmut/BCAT1hi AML.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Leukämie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
69120 Heidelberg
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.