Projektbeschreibung
Erforschung von leukämischen Stammzellen als Krankheitstreiber
Bei leukämischen Stammzellen (LSZ) handelt es sich um eine niederfrequente Population von Leukämiezellen, die Leukämie auslösen und für gewöhnlich gegen eine Chemotherapie resistent sind. Sie gelten daher als Ursache für posttherapeutische Krankheitsrezidive. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt MRDAML zielt darauf ab, den Phänotyp und die Funktion von LSZ bei Diagnosestellung sowie während der Therapie und eines Rezidivs zu beschreiben. Die Forschenden werden LSZ von Personen in verschiedenen Erkrankungsstadien transkriptomisch, genetisch und epigenetisch analysieren und die zentralen Einflussfaktoren für das Überleben und die Resistenz von LSZ identifizieren. Die Projektergebnisse werden das gegenwärtige Verständnis von akuter myeloischer Leukämie vertiefen und den Grundstein für die künftige Entwicklung spezifischer Behandlungen legen.
Ziel
Acute myeloid leukemia (AML) is one of the most aggressive and deadliest cancers with frequent relapse. Although initial therapies eliminate most AML blast cells, rare cells with leukemic stem cell (LSC) activity can persist and likely generate minimal residual disease (MRD) to re-initiate AML. Thus, targeting resistant LSCs during MRD might provide a unique opportunity to prolong remission and prevent relapse. However, because it is notoriously challenging to identify rare LSCs present within the vast number of normal blood cells during MRD, the phenotype, plasticity, function and mechanisms of LSCs in resistance and relapse remains poorly understood.
Previous study from the Trumpp laboratory demonstrated a convergent pathway via hypermethylationn to drive initiation and progression of AML with IDH mutations or BCAT1 overexpression. However, the common and distinct mechanisms driving resistance in the two AML subtypes has not been explored, despite the observation that BCAT1 expression is upregulated in LSCs and upon relapse.
Thus, in this proposal, I will first perform systematic phenotypic characterization of IDHmut/BCAT1hi AML cells to develop a high-quality LSC enrichment strategy. Subsequently, I will combine cutting edge single-cell multi-omics technologies to deeply characterize the mutational, transcriptomic and epigenetic dynamics of individual LSCs at diagnosis, MRD-positive remission and relapse. State of the art analytical methods will be used to integrate these data to dissect IDHmut/BCAT1hi AML with unprecedented resolution, examine the contribution of LSCs in MRD, and identify molecular regulators mediating LSC survival and resistance. Functional validation using pharmacological intervention, genomic editing in cell lines and patient-derived xenograft models will be performed to uncover causal relationships of the identified regulators. Overall, this work will lead to better mechanistic insight of MRD and therapy resistance in IDHmut/BCAT1hi AML.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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69120 Heidelberg
Deutschland