Description du projet
Séquençage à long terme pour identifier la cause génétique d’un syndrome tumoral
Le syndrome de l’hamartome tumoral lié au gène PTEN (PHTS) est une maladie génétique qui comporte un risque élevé de développer un cancer. Le PHTS est associé à la présence de variants pathogènes de PTEN, mais pour la plupart des patients suspectés de PHTS, aucun variant n’est trouvé. Le faible taux de diagnostic est probablement dû à l’incapacité de détecter les variants avec les méthodes actuelles ou les variants pathogènes dans d’autres gènes que PTEN. Le projet RESEMBLE, financé par l’UE, mettra au point une approche de séquençage à lecture longue (LRS), au lieu du séquençage à lecture courte habituel, afin de dépister ces patients de type PHTS. L’équipe effectuera un LRS ciblé des PTEN dans les familles de type PHTS ainsi qu’un LRS du génome tout entier pour identifier de nouveaux gènes potentiels impliqués dans le PHTS. Cette approche augmentera les diagnostics génétiques, permettant une approche personnalisée des soins pour ces patients.
Objectif
Individuals with a genetic tumour risk syndrome are at high risk to develop cancer. One of these syndromes is PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS). PHTS is associated with pathogenic variants (PVs) in the PTEN gene. Unfortunately, in the majority of patients suspected of PHTS no PV in PTEN is identified. These patients are considered PHTS-like. The low diagnosis rate in this group of patients suggests the possibility of PVs in regions of PTEN that are not covered in routine diagnostics or suggests that PVs in other genes in the PI3K/AKT/mTOR pathway result in PHTS-like disease. In order to identify the missing heritability in PHTS I aim to develop a long-read sequencing (LRS) approach for PHTS-like patients, which will go beyond the currently state-of-the-art short-read sequencing approaches. I will O1) develop a PTEN-targeted LRS assay and O2) perform this assay on a highly selective cohort of PHTS-like families (n=94). I then will O3) perform whole genome LRS on 25 families that were not solved by targeted LRS to identify novel gene-disease associations. At last, I will O4) validate these new associations in a wider cohort.
Via this work, I will improve the diagnostic yield for PHTS by identifying novel genetic mechanisms and genes underlying disease in PHTS-like patients. The unique interdisciplinary structure of the Department of Human Genetics at Radboudumc will allow to rapidly implement genetic testing for the newly identified genetic causes for PHTS. Identification of the precise underlying cause of PHTS will enable cascade genetic testing of at-risk family members to determine their status for the causal variant and thus, risk of disease to them and any future off-spring. Furthermore, this approach will allow the implementation of preventive care strategies for the family members at risk. Overall, my proposal will facilitate a personalized care approach for PHTS(-like) patients and their families for improved clinical outcomes and reduced disease morbidity
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
6525 GA Nijmegen
Pays-Bas