Descrizione del progetto
Un sequenziamento a lettura lunga per individuare la causa genetica di una sindrome tumorale
La sindrome tumorale amartomatosa legata al gene PTEN (PHTS, PTEN hamartoma tumour syndrome) è una malattia genetica che comporta un rischio elevato di sviluppare il cancro. Sebbene la PHTS sia associata alla presenza di varianti patogene nel gene PTEN, per la maggior parte dei pazienti con PHTS sospetta non è rilevabile alcuna variante. Il basso tasso di diagnosi è probabilmente dovuto all’incapacità di individuare varianti con i metodi attuali, oppure varianti patogene in geni diversi da PTEN. Il progetto RESEMBLE, finanziato dall’UE, svilupperà un approccio di sequenziamento a lettura lunga, invece del solito sequenziamento a lettura breve, allo scopo di effettuare lo screening di questi pazienti con PHTS sospetta. Il team di ricerca svolgerà un sequenziamento a lettura lunga mirato su PTEN in famiglie sospette di PHTS, nonché lo stesso tipo di sequenziamento a livello dell’intero genoma al fine di individuare i potenziali nuovi geni coinvolti nella PHTS. Questo approccio aumenterà le diagnosi genetiche di questa patologia, consentendo di adottare un approccio di assistenza personalizzata per i pazienti che ne sono affetti.
Obiettivo
Individuals with a genetic tumour risk syndrome are at high risk to develop cancer. One of these syndromes is PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS). PHTS is associated with pathogenic variants (PVs) in the PTEN gene. Unfortunately, in the majority of patients suspected of PHTS no PV in PTEN is identified. These patients are considered PHTS-like. The low diagnosis rate in this group of patients suggests the possibility of PVs in regions of PTEN that are not covered in routine diagnostics or suggests that PVs in other genes in the PI3K/AKT/mTOR pathway result in PHTS-like disease. In order to identify the missing heritability in PHTS I aim to develop a long-read sequencing (LRS) approach for PHTS-like patients, which will go beyond the currently state-of-the-art short-read sequencing approaches. I will O1) develop a PTEN-targeted LRS assay and O2) perform this assay on a highly selective cohort of PHTS-like families (n=94). I then will O3) perform whole genome LRS on 25 families that were not solved by targeted LRS to identify novel gene-disease associations. At last, I will O4) validate these new associations in a wider cohort.
Via this work, I will improve the diagnostic yield for PHTS by identifying novel genetic mechanisms and genes underlying disease in PHTS-like patients. The unique interdisciplinary structure of the Department of Human Genetics at Radboudumc will allow to rapidly implement genetic testing for the newly identified genetic causes for PHTS. Identification of the precise underlying cause of PHTS will enable cascade genetic testing of at-risk family members to determine their status for the causal variant and thus, risk of disease to them and any future off-spring. Furthermore, this approach will allow the implementation of preventive care strategies for the family members at risk. Overall, my proposal will facilitate a personalized care approach for PHTS(-like) patients and their families for improved clinical outcomes and reduced disease morbidity
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinatore
6525 GA Nijmegen
Paesi Bassi