Projektbeschreibung
Long-Read-Sequenzierung zur Ermittlung der genetischen Ursache eines Tumorsyndroms
Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) ist eine genetische Erkrankung mit einem hohen Krebsrisiko. Es wird mit dem Vorhandensein pathogener Varianten in PTEN in Verbindung gebracht, aber bei den meisten Patientinnen und Patienten, bei denen ein Verdacht auf PHTS besteht, wird keine Variante gefunden. Die niedrige Diagnoserate ist wahrscheinlich auf die Unfähigkeit zurückzuführen, mit den derzeitigen Methoden Varianten oder pathogene Varianten in anderen Genen als PTEN zu erkennen. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts RESEMBLE wird ein Long-Read-Sequenzierungsansatz (LRS) anstelle der üblichen Short-Read-Sequenzierung entwickelt, um diese PHTS-ähnlichen Patientinnen und Patienten zu untersuchen. Das Team wird eine gezielte Long-Read-Sequenzierung von PTEN in PHTS-ähnlichen Familien sowie eine des gesamten Genoms durchführen, um potenzielle neue Gene zu bestimmen, die an PHTS beteiligt sind. Dieser Ansatz wird die Zahl der genetischen Diagnosen erhöhen und zu einer personalisierten Betreuung der Betroffenen beitragen.
Ziel
Individuals with a genetic tumour risk syndrome are at high risk to develop cancer. One of these syndromes is PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS). PHTS is associated with pathogenic variants (PVs) in the PTEN gene. Unfortunately, in the majority of patients suspected of PHTS no PV in PTEN is identified. These patients are considered PHTS-like. The low diagnosis rate in this group of patients suggests the possibility of PVs in regions of PTEN that are not covered in routine diagnostics or suggests that PVs in other genes in the PI3K/AKT/mTOR pathway result in PHTS-like disease. In order to identify the missing heritability in PHTS I aim to develop a long-read sequencing (LRS) approach for PHTS-like patients, which will go beyond the currently state-of-the-art short-read sequencing approaches. I will O1) develop a PTEN-targeted LRS assay and O2) perform this assay on a highly selective cohort of PHTS-like families (n=94). I then will O3) perform whole genome LRS on 25 families that were not solved by targeted LRS to identify novel gene-disease associations. At last, I will O4) validate these new associations in a wider cohort.
Via this work, I will improve the diagnostic yield for PHTS by identifying novel genetic mechanisms and genes underlying disease in PHTS-like patients. The unique interdisciplinary structure of the Department of Human Genetics at Radboudumc will allow to rapidly implement genetic testing for the newly identified genetic causes for PHTS. Identification of the precise underlying cause of PHTS will enable cascade genetic testing of at-risk family members to determine their status for the causal variant and thus, risk of disease to them and any future off-spring. Furthermore, this approach will allow the implementation of preventive care strategies for the family members at risk. Overall, my proposal will facilitate a personalized care approach for PHTS(-like) patients and their families for improved clinical outcomes and reduced disease morbidity
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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6525 GA Nijmegen
Niederlande