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Targeting the interrelation between microglia, neurons, and astrocytes to counteract tau-mediated synaptic impairments and neurodegeneration in AD.

Projektbeschreibung

Zelluläres und molekulares Zusammenspiel bei der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist eine häufige Form der Demenz, die mit Neuroinflammation und dem Verlust neuronaler Synapsen einhergeht. Damit Neuronen ordnungsgemäß funktionieren können, benötigen sie Mikrotubuli, ein Netz von Proteinstrukturen, mit denen die Bewegung von Substanzen und Organellen ermöglicht wird. Eine zentrale Rolle bei der Bildung von Mikrotubuli spielt ein Protein namens Tau, das sich bei Alzheimer falsch faltet und zum Synapsenverlust führt. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt SynapTau zielt darauf ab, die Rolle der Mikroglia – der angeborenen Immunzellen im zentralen Nervensystem – beim Tau-vermittelten Synapsenverlust zu untersuchen. In einem experimentellen Rahmen werden die Forschenden die schützende Rolle spezifischer Moleküle gegen synaptische Schäden untersuchen und so den Weg für die Bestimmung therapeutischer Ziele für Alzheimer ebnen.

Ziel

The overall aim of SynapTau is to evaluate the contribution of microglia on tau-mediated synaptic loss in Alzheimer’s disease (AD), based on synaptosomal changes, which may help to develop therapeutic strategies against AD. Determining the impact of tau accumulation on synaptic loss is critical since it correlates with cognitive decline in AD. Beyond tau and amyloid-β pathologies, gliosis is also an AD hallmark and is thought to play a pivotal role on synaptic loss. Despite the link between tau, synapses and inflammation in AD, we do not yet understand the specific interactions between synaptic proteins, glia and pathological tau that lead to synaptic loss. My objective is to provide a better understanding of the role of microglia in tau-mediated synaptic loss based on recent observations I made. I recently explored synaptosomes containing glial processes near synapses from microglia depleted P301S mice, a mouse model of tauopathy, to identify changes resulting from microglia depletion that account for synaptic protection against tau pathology. I reported an upregulation of UCH-L1, an enzyme required for normal synaptic function. Moreover, most of the upregulated proteins in the synaptosomes of microglia depleted-P301S mice are expressed by astrocytes. I propose to study potential protective mechanisms against tau-mediated synaptotoxicity set in motion by microglial depletion that target neurons and neuron/astrocyte interactions. In objective 1, I hypothesize that enhancing UCH-L1 expression in neurons will protect against tau-mediated synaptic damages. In objective 2, I hypothesize that neuron-glia interactions are modified after microglia depletion, with changes in the formation and function of perisynaptic astrocytic processes that may support beneficial pathological outcomes. SynapTau is a highly significant project as it aims to discover new therapeutic targets to maintain synaptic integrity and function to slow down AD neurodegeneration and cognitive decline.

Koordinator

UNIVERSITE D'AIX MARSEILLE
Netto-EU-Beitrag
€ 195 914,88
Adresse
BOULEVARD CHARLES LIVON 58 LE PHARO
13284 Marseille
Frankreich

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Region
Provence-Alpes-Côte d’Azur Provence-Alpes-Côte d’Azur Bouches-du-Rhône
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
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