Description du projet
De nouveaux inhibiteurs pour restaurer l’activité antibiotique des bêta-lactamines
La résistance aux antimicrobiens, à savoir la capacité de certaines souches bactériennes et de certains champignons à neutraliser les médicaments conçus pour les tuer, fait peser une menace majeure sur la santé publique à l’échelle mondiale. Les β-lactamines forment le groupe d’agents antimicrobiens le plus largement utilisé pour traiter les infections bactériennes. Leur utilisation et leur efficacité sont toutefois compromises, entre autres, par la production de β-lactamases, des enzymes bactériennes capables de les inactiver. La nouvelle classe pharmaceutique de composés que sont les inhibiteurs de l’état de transition de l’acide boronique (BATSI), présente un potentiel prometteur en tant qu’inhibiteurs de la β-lactamase visant à prolonger la durée de vie thérapeutique des β-lactamines. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet BLISS adoptera une approche de synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique pour découvrir de nouveaux BATSI qui luttent contre la KPC-2, une sérine β-lactamase pertinente sur le plan clinique.
Objectif
Herein, kinetic-guided target synthesis (KTGS) will be used to discover novel boronic acids inhibitors of KPC-2, a clinically relevant serine beta-lactamase, with the aim to tackle antimicrobial resistance (AMR) and restore beta-lactams antibiotic activity. Boronic acids transition state inhibitors (BATSIs) have been extensively employed to inhibit beta-lactamases, a class of bacterial enzymes responsible for the most widespread mechanism of AMR against beta-lactam antibiotics. However, the structural variety characterizing the different types of beta-lactamases imposes the development of novel beta-lactamases inhibitors (BLIs). To fully exploit the potential of BATSIs as antibacterial agents and expedite the drug development process, KTGS will be used as a platform for drug discovery. KTGS is an innovative strategy where the biological target is employed to catalyze the synthesis of its own best effective inhibitors from a library of reagents. Triazole-based BATSIs, which have been reported to be potent and selective inhibitors of KPC-2, will be generated in a rapid and efficient way through KTGS (in situ click chemistry). Given the strong interaction between BATSIs and their targets, KPC-2 will be employed as scaffold for the formation of potent and selective 1,4-disubstitued triazole-based BATSIs, starting from azido boronic acid warheads and functionalized alkynes. In summary, this proposal seeks the development of novel BLIs drug candidates through the accomplishment of three objectives: 1) Investigation of KPC-2 as scaffold for in situ click chemistry and evaluation of the ability to generate triazole-based BATSI; 2) Discovery of novel inhibitors for KPC-2 using KTGS; 3) Identification of at least one highly active BATSI against clinically relevant beta-lactamases to be tested in vivo. To accomplish these specific objectives, the project will be divided in three main work packages, which will involve a combination of biological, chemical, and analytical skills
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalepharmacologie et pharmacieproduit pharmaceutiqueantibiotique
- sciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinesenzyme
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
41121 Modena
Italie