Descrizione del progetto
Alcuni inibitori inediti sono destinati a ripristinare l’attività antibiotica beta-lattamica
La resistenza antimicrobica, ossia la capacità di determinati ceppi di batteri e funghi di sconfiggere i farmaci concepiti per annientarli, rappresenta una grande minaccia sanitaria a livello mondiale. Gli antibiotici β-lattamici sono il gruppo di agenti antimicrobici più utilizzato per il trattamento delle infezioni batteriche. Tuttavia, il loro uso e la loro efficacia sono compromessi principalmente dalla produzione di β-lattamasi, enzimi batterici in grado di renderli innocui. Un’innovativa classe di composti farmaceutici, gli inibitori dello stato di transizione dell’acido boronico (BATSI), manifestano un potenziale promettente come inibitori della di β-lattamasi, puntando così a prolungare il ciclo di vita terapeuticamente utile dei β-lattamici. Il progetto BLISS, finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, adotterà un approccio di sintesi guidata da bersaglio cinetico per la scoperta di nuovi BATSI che contrastano KPC-2, una serina β-lattamasi clinicamente rilevante.
Obiettivo
Herein, kinetic-guided target synthesis (KTGS) will be used to discover novel boronic acids inhibitors of KPC-2, a clinically relevant serine beta-lactamase, with the aim to tackle antimicrobial resistance (AMR) and restore beta-lactams antibiotic activity. Boronic acids transition state inhibitors (BATSIs) have been extensively employed to inhibit beta-lactamases, a class of bacterial enzymes responsible for the most widespread mechanism of AMR against beta-lactam antibiotics. However, the structural variety characterizing the different types of beta-lactamases imposes the development of novel beta-lactamases inhibitors (BLIs). To fully exploit the potential of BATSIs as antibacterial agents and expedite the drug development process, KTGS will be used as a platform for drug discovery. KTGS is an innovative strategy where the biological target is employed to catalyze the synthesis of its own best effective inhibitors from a library of reagents. Triazole-based BATSIs, which have been reported to be potent and selective inhibitors of KPC-2, will be generated in a rapid and efficient way through KTGS (in situ click chemistry). Given the strong interaction between BATSIs and their targets, KPC-2 will be employed as scaffold for the formation of potent and selective 1,4-disubstitued triazole-based BATSIs, starting from azido boronic acid warheads and functionalized alkynes. In summary, this proposal seeks the development of novel BLIs drug candidates through the accomplishment of three objectives: 1) Investigation of KPC-2 as scaffold for in situ click chemistry and evaluation of the ability to generate triazole-based BATSI; 2) Discovery of novel inhibitors for KPC-2 using KTGS; 3) Identification of at least one highly active BATSI against clinically relevant beta-lactamases to be tested in vivo. To accomplish these specific objectives, the project will be divided in three main work packages, which will involve a combination of biological, chemical, and analytical skills
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinatore
41121 Modena
Italia