Descrizione del progetto
Innovativi modelli di barriera emato-encefalica per lo studio della malaria cerebrale
La malaria cerebrale da Plasmodium falciparum costituisce la complicazione più grave, conducendo a disfunzioni della barriera emato-encefalica. Il Plasmodium knowlesi zoonotico provoca la malaria cerebrale nei macachi rhesus, ma non negli esseri umani né nei macachi di Buffon. La citoadesione dei globuli rossi alle cellule endoteliali e il rilascio di tossine parassitarie si verificano in ciascuno di questi tre primati ospiti, con conseguenti esisti clinici diversificati. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto MAL-ZOO si propone di verificare l’ipotesi secondo cui i meccanismi patogeni della malaria cerebrale nei primati siano specifici all’ospite e al parassita. MAL-ZOO svilupperà innovativi modelli microvascolari tridimensionali in vitro avvalendosi di una tecnologia di cellule staminali pluripotenti indotte per un raffronto dei fattori di virulenza tra specie durante le infezioni.
Obiettivo
Plasmodium falciparum cerebral malaria (CM) is the most severe complication during malaria infections. CM is associated with patient coma and blood-brain barrier (BBB) disruption resulting in brain swelling and patient death. In the zoonotic malaria parasite P. knowlesi, CM is described in rhesus macaques but occurs neither in human infections nor in the natural long-tail macaque reservoir. Infected red blood cell cytoadhesion to endothelial cells and the release of parasite toxins have been described as pathogenic mechanisms of falciparum CM. Both factors are present in P. knowlesi in all three primate hosts, albeit at different levels and result in different clinical outcomes. Therefore, I hypothesize that the pathogenic mechanisms of CM in primates are host and parasite-specific. As in vivo studies are limited to post mortem samples, I aim to develop in MAL-ZOO novel microvascular 3D in vitro models of the human, rhesus macaque and long tail macaque BBB. I will adapt existing differentiation protocols for human induced pluripotent stem cells (iPSC) to generate macaque endothelial cells, astrocytes and pericytes, that will be introduced in a 3D microvascular model. Taking advantage of the microfluidic properties of the devices, I will characterize the dynamics of P. knowlesi cytoadhesion to the endothelium of the three hosts. Afterwards, I will measure the BBB pathogenicity of these two parasites by confocal microscopy, functional permeability assays and RNAseq transcriptional analysis and correlate it to the parasite cytoadhesion levels. The cross-species comparison will be used to highlight species-specific virulence factors during P. falciparum and P. knowlesi infections. This will improve our understanding of the mechanisms leading to P. falciparum CM in humans and the pathogenic potential of zoonotic P. knowlesi malaria.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze naturaliscienze fisicheotticamicroscopia
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
69117 Heidelberg
Germania