Description du projet
Nouveaux vecteurs adéno-associés pour le transfert de gènes hépatiques
Les vecteurs adéno-associés (AAV pour «adeno-associated vectors») recombinants ont connu un succès remarquable lors de récents essais cliniques portant sur le transfert de gènes hépatiques. Cependant, plusieurs obstacles empêchent l’extension du traitement par AAV à tous les patients, notamment l’expression transitoire médiée par AAV dans les hépatocytes en prolifération en raison de la dilution épisomale du génome des AAV, l’hépatotoxicité et la réponse immunitaire contre les AAV, ainsi que l’immunité préexistante aux capsides des AAV. Le projet AAVolution, financé par l’UE, propose de trouver de nouvelles petites nucléases Cas pour l’édition in vivo du génome médiée par AAV avec des AAV épisomiques autorépliqués. L’objectif est d’éviter la dilution des transgènes, de créer des AAV synthétiques à toxicité réduite et de développer des technologies permettant de surmonter l’immunité préexistante aux AAV. Ce nouvel ensemble d’outils permettra une large expansion de la thérapie génique médiée par AAV pour des indications autres que les maladies rares.
Objectif
Liver-directed gene therapy has undergone significant development in the last two decades. Recombinant adeno-associated vectors (AAV) are the vectors of choice for liver gene transfer and have recently achieved remarkable successes in clinical trials. However, there are still large groups of patients who have limited access to therapy. The major hurdles toward expanding the indication of AAV-mediated liver gene therapy are: i) transient AAV-mediated expression in proliferating hepatocytes, i.e. newborn or regenerating livers, due to dilution of episomal AAV genome in proliferating cells; ii) dose-dependent hepatotoxicity and immune response against AAVs; and iii) pre-existing immunity to AAV capsids, which currently preclude its systemic delivery in about 50% of individuals. AAVolution gathers renowned European experts in the field of AAV vectorology, gene therapy, genome editing and immunology, with the ambitious goal to develop and implement innovative therapeutic tools to effectively address these challenges. To this aim AAVolution proposes: i) to seek novel small Cas nucleases for in vivo AAV-mediated genome editing ii)to develop self-replicating episomal AAVs to avoid transgene dilution in proliferating livers; iii) to generate synthetic AAVs characterized by enhanced potency and reduced toxicity, by screening of novel AAV capsid libraries; iv) and to develop improved technologies to overcome pre-existing immunity to AAVs by transiently reducing the levels of circulating anti-AAV neutralizing antibodies.
AAVolution will significantly expand the toolkit for AAV-mediated liver gene therapy, developing novel and improved molecular instruments to address the most relevant hurdles toward safer and more effective therapies, and provide access to treatment to patients that are currently excluded from clinical trials. Moreover, these novel tools will constitute an innovative platform with a potential for broad expansion of disease indications beyond the rare diseases.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.3.1 - The European Innovation Council (EIC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-EIC - HORIZON EIC GrantsCoordinateur
00185 Roma
Italie