Descripción del proyecto
La búsqueda del control del corte y empalme alternativo
El corte y empalme alternativo es un proceso importante que favorece la producción de diferentes ARN mensajeros y proteínas a partir de un único gen en organismos complejos, incluido el ser humano. Las alteraciones de este proceso conlleva la aparición de enfermedades como el cáncer y la neurodegeneración. Si bien hace poco los fármacos dirigidos contra el corte y el empalme alternativo han proporcionado el primer tratamiento para un trastorno genético común, aún queda mucho por aprender sobre los mecanismos que controlan este proceso y su modulación por pequeñas moléculas. En el proyecto multidisciplinar UNLEASH, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se pretende comprender cómo se regula la selección del sitio de corte y empalme y si se puede modular específicamente con pequeñas moléculas. Su equipo desarrollará múltiples compuestos experimentales para estudiar la función genética y ayudar potencialmente a desarrollar nuevos tratamientos.
Objetivo
Alternative splicing (AS) of mRNA precursors plays important roles in tissue-specific gene regulation and biological regulatory mechanisms, as it can radically alter protein expression, cell phenotypes and physiological responses. Altered splicing also contributes to disease mechanisms, ranging from neurodegeneration to cancer. Drugs modulating AS have recently provided the first therapy for Spinal Muscular Atrophy, a common genetic disorder, illustrating the huge potential for treating many other diseases of unmet need, if only we understood the mechanisms controlling splice site selection and how to regulate them with small molecules. Unfortunately, despite decades of research, a comprehensive understanding of the mechanisms that control specificity of AS is lacking. This gap in basic knowledge prevents opportunities to harness splicing modulators as tools to study gene function, novel therapeutics or other biotech applications. This Project addresses head-on the major technical challenges that have limited progress in the AS field. Building on extensive preliminary data, we will use a multidisciplinary approach that combines chemical, structural, cellular, systems biology and machine learning to characterize mechanisms of splice site selection and identify targets for modulating these mechanisms using tool compounds. The outcomes will define key regulatory sequences, splicing factors and molecular interactions involved, thereby illuminating how the splicing machinery efficiently accommodates, yet also discriminates between, a wide range of splice site sequences. This will enable future applications harnessing splice site selection. Our primary goal is to answer the central question, ‘Is it generally possible to modulate splicing with high specificity using small molecules?’ Success will transform our basic understanding of human gene expression and unleash major opportunities for Pharma to develop new therapeutics.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
ERC-SYG - ERC-SYGInstitución de acogida
08003 Barcelona
España