Opis projektu
W poszukiwaniu sposobu kontroli alternatywnego splicingu
Alternatywny splicing (AS) jest ważnym procesem umożliwiającym powstawanie różnych cząsteczek informacyjnego RNA i białek z jednego genu, zachodzącym w organizmach złożonych, w tym u ludzi. Niestety, zmiany w obrębie tego procesu przyczyniają się do powstawania poważnych schorzeń, takich jak rak czy choroby neurodegeneracyjne. Wprawdzie opracowanie innowacyjnych leków ukierunkowanych na alternatywny splicing pozwoliło niedawno na wprowadzenie pionierskiej metody leczenia jednej z częściej występujących chorób genetycznych, jednak istnieje nadal wiele znaków zapytania dotyczących mechanizmów regulujących splicing i sposobów na ich modulację za pomocą małych cząsteczek. Zagadnienie to jest przedmiotem badań w multidyscyplinarnym projekcie UNLEASH, sfinansowanym przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, którego celem jest zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za kontrolę wyboru miejsca splicingowego i sprawdzenie możliwości precyzyjnej modulacji tego procesu za pomocą małych cząsteczek. Projekt zakłada wytworzenie wielu nowych związków jako narzędzi do zastosowania w badaniach nad funkcjami genów, które mogą potencjalnie służyć do opracowywania nowych środków terapeutycznych.
Cel
Alternative splicing (AS) of mRNA precursors plays important roles in tissue-specific gene regulation and biological regulatory mechanisms, as it can radically alter protein expression, cell phenotypes and physiological responses. Altered splicing also contributes to disease mechanisms, ranging from neurodegeneration to cancer. Drugs modulating AS have recently provided the first therapy for Spinal Muscular Atrophy, a common genetic disorder, illustrating the huge potential for treating many other diseases of unmet need, if only we understood the mechanisms controlling splice site selection and how to regulate them with small molecules. Unfortunately, despite decades of research, a comprehensive understanding of the mechanisms that control specificity of AS is lacking. This gap in basic knowledge prevents opportunities to harness splicing modulators as tools to study gene function, novel therapeutics or other biotech applications. This Project addresses head-on the major technical challenges that have limited progress in the AS field. Building on extensive preliminary data, we will use a multidisciplinary approach that combines chemical, structural, cellular, systems biology and machine learning to characterize mechanisms of splice site selection and identify targets for modulating these mechanisms using tool compounds. The outcomes will define key regulatory sequences, splicing factors and molecular interactions involved, thereby illuminating how the splicing machinery efficiently accommodates, yet also discriminates between, a wide range of splice site sequences. This will enable future applications harnessing splice site selection. Our primary goal is to answer the central question, ‘Is it generally possible to modulate splicing with high specificity using small molecules?’ Success will transform our basic understanding of human gene expression and unleash major opportunities for Pharma to develop new therapeutics.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
ERC-SYG - ERC-SYGInstytucja przyjmująca
08003 Barcelona
Hiszpania