Projektbeschreibung
Auf der Suche nach den Steuerungsmechanismen des alternativen Spleißens
Alternatives Spleißen ist der besonders wichtige Prozess, mit dem komplexe Organismen, auch die Menschen, aus einem einzigen Gen verschiedene Boten-RNS und Proteine erzeugen können. Veränderungen im alternativen Spleißen tragen zu Krankheiten wie Krebs und Neurodegeneration bei. Während auf das alternative Spleißen abzielende Wirkstoffe erst vor kurzem als eine erste Therapie für eine weit verbreitete genetische Krankheit in Erscheinung traten, muss noch viel über die das Spleißen und deren Modulation durch kleine Moleküle steuernden Mechanismen geforscht werden. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten multidisziplinären Projekts UNLEASH geht es darum zu verstehen, wie die Auswahl der Spleißstellen reguliert wird und ob sie durch kleine Moleküle spezifisch modulierbar ist. Das Projekt wird viele neue Hilfsmittel zur Untersuchung der Genfunktionen hervorbringen und möglicherweise zur Entwicklung neuer Therapeutika beitragen.
Ziel
Alternative splicing (AS) of mRNA precursors plays important roles in tissue-specific gene regulation and biological regulatory mechanisms, as it can radically alter protein expression, cell phenotypes and physiological responses. Altered splicing also contributes to disease mechanisms, ranging from neurodegeneration to cancer. Drugs modulating AS have recently provided the first therapy for Spinal Muscular Atrophy, a common genetic disorder, illustrating the huge potential for treating many other diseases of unmet need, if only we understood the mechanisms controlling splice site selection and how to regulate them with small molecules. Unfortunately, despite decades of research, a comprehensive understanding of the mechanisms that control specificity of AS is lacking. This gap in basic knowledge prevents opportunities to harness splicing modulators as tools to study gene function, novel therapeutics or other biotech applications. This Project addresses head-on the major technical challenges that have limited progress in the AS field. Building on extensive preliminary data, we will use a multidisciplinary approach that combines chemical, structural, cellular, systems biology and machine learning to characterize mechanisms of splice site selection and identify targets for modulating these mechanisms using tool compounds. The outcomes will define key regulatory sequences, splicing factors and molecular interactions involved, thereby illuminating how the splicing machinery efficiently accommodates, yet also discriminates between, a wide range of splice site sequences. This will enable future applications harnessing splice site selection. Our primary goal is to answer the central question, ‘Is it generally possible to modulate splicing with high specificity using small molecules?’ Success will transform our basic understanding of human gene expression and unleash major opportunities for Pharma to develop new therapeutics.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-SYG - ERC-SYGGastgebende Einrichtung
08003 Barcelona
Spanien