Descripción del proyecto
Cómo perciben las células el estrés y responden a él
Las células responden al estrés y activan diferentes estrategias a fin de evitar daños en el proteoma celular. La pregunta es cómo. El objetivo del proyecto RiboStress, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, es comprender cómo se remodelan los procesos celulares de síntesis de proteínas en respuesta al estrés. Para ello, se empleará un método puntero de obtención de imágenes en tres dimensiones de alta resolución, denominado tomografía crioelectrónica, que permite visualizar los ribosomas (el componente celular responsable de la síntesis de proteínas) en su entorno celular nativo con precisión molecular. El equipo del proyecto se basará en trabajos anteriores e integrará nuevas tecnologías de procesamiento de imágenes. Proporcionará nuevos conocimientos sobre la forma en que las células tratan de contrarrestar el desequilibrio en la homeostasis proteica (una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas). Sus hallazgos revelarán cómo las estrategias para evitar daños afectan a la estructura y la organización molecular de las células.
Objetivo
Many cellular and extracellular events cause perturbations of protein homeostasis by affecting either de novo protein folding or by destabilizing already folded proteins. Under such proteotoxic stress conditions, cells engage in various strategies to avoid further damage to the cellular proteome, e.g. by timely modulation of translation activity and specificity, or by resolving the underlying events.
Our overall goal is to dissect from a unique structural angle how such damage avoidance strategies impact on the structure and molecular organization of the translation machinery by directly imaging their effects on ribosome structure, supramolecular organization and distribution in a cellular context with cryo-electron tomography (cryo-ET), an innovative imaging approach unique in its capability to pro-vide highly detailed three-dimensional structural information on macromolecular complexes in their cellular environment. Building on my pioneering work in the field of cryo-ET and integrating novel image processing solutions that have recently marked a breakthrough in the field, we will dissect at unprecedented resolution how the cellular translation machinery is remodeled i) after a general heat-shock, ii) during the Endoplasmic Reticulum unfolded protein response and iii) during persistent translational stalling triggering ribosome-associated quality control.
Work included in this proposal will provide detailed structural and mechanistic insights into how cells try to counteract an imbalance of protein homeostasis - a hallmark of neurodegenerative diseases. It thus seems almost certain that key concepts emerging from our studies will have direct implications on mechanistic understanding of central pathological principles underlying these diseases.
Ámbito científico
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
ERC - Support for frontier research (ERC)Institución de acogida
69117 Heidelberg
Alemania