Projektbeschreibung
Wie Zellen Stress wahrnehmen und darauf reagieren
Unter Stress reagieren Zellen. Sie wenden verschiedene Strategien an, um Schäden am zellulären Proteom zu vermeiden. Fragt sich nur wie. Das ERC-finanzierte Projekt RiboStress wird sich darauf konzentrieren zu verstehen, wie zelluläre Prozesse zur Synthese von Proteinen als Reaktion auf Stress umgestaltet werden. Konkret wird im Rahmen des Projekts ein hochmoderner Ansatz zur hochauflösenden 3D-Bildgebung, die sogenannte Kryo-Elektronentomografie, angewandt, der dabei hilft, Ribosomen (die zelluläre Maschinerie der Proteinsynthese) in ihrer nativen zellulären Umgebung im molekularen Detail sichtbar werden zu lassen. Das Projekt wird auf früheren Arbeiten aufbauen und neuartige Bildverarbeitungslösungen integrieren. Außerdem wird ein neues Licht darauf geworfen, wie Zellen versuchen, einem Ungleichgewicht in der Proteinhomöostase entgegenzuwirken (ein Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen). Die Ergebnisse werden zeigen, wie sich Strategien zur Schadensvermeidung auf die Struktur und die molekulare Organisation der Zellen auswirken.
Ziel
Many cellular and extracellular events cause perturbations of protein homeostasis by affecting either de novo protein folding or by destabilizing already folded proteins. Under such proteotoxic stress conditions, cells engage in various strategies to avoid further damage to the cellular proteome, e.g. by timely modulation of translation activity and specificity, or by resolving the underlying events.
Our overall goal is to dissect from a unique structural angle how such damage avoidance strategies impact on the structure and molecular organization of the translation machinery by directly imaging their effects on ribosome structure, supramolecular organization and distribution in a cellular context with cryo-electron tomography (cryo-ET), an innovative imaging approach unique in its capability to pro-vide highly detailed three-dimensional structural information on macromolecular complexes in their cellular environment. Building on my pioneering work in the field of cryo-ET and integrating novel image processing solutions that have recently marked a breakthrough in the field, we will dissect at unprecedented resolution how the cellular translation machinery is remodeled i) after a general heat-shock, ii) during the Endoplasmic Reticulum unfolded protein response and iii) during persistent translational stalling triggering ribosome-associated quality control.
Work included in this proposal will provide detailed structural and mechanistic insights into how cells try to counteract an imbalance of protein homeostasis - a hallmark of neurodegenerative diseases. It thus seems almost certain that key concepts emerging from our studies will have direct implications on mechanistic understanding of central pathological principles underlying these diseases.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC - Support for frontier research (ERC)Gastgebende Einrichtung
69117 Heidelberg
Deutschland