Description du projet
Comment les cellules perçoivent-elles le stress et y répondent-elles?
En cas de stress, les cellules réagissent. Elles adoptent différentes stratégies pour éviter d’endommager le protéome cellulaire. La question est de savoir comment elles s’y prennent. Le projet RiboStress, financé par le CER, s’attachera à comprendre comment les processus cellulaires de synthèse des protéines sont remodelés en réponse au stress. Plus précisément, le projet utilisera une approche de pointe de l’imagerie 3D à haute résolution, appelée cryo-tomographie électronique (cryo-ET), qui permet de visualiser les ribosomes (la machinerie cellulaire de la synthèse des protéines) dans leur environnement cellulaire d’origine à un niveau de détail moléculaire. Le projet s’appuiera sur des travaux antérieurs et intégrera de nouvelles solutions de traitement des images. Il apportera également un éclairage sur la manière dont les cellules tentent de contrecarrer un déséquilibre de l’homéostasie protéique (caractéristique des maladies neurodégénératives). Les résultats montreront comment les stratégies de prévention des dommages ont un impact sur la structure et l’organisation moléculaire des cellules.
Objectif
Many cellular and extracellular events cause perturbations of protein homeostasis by affecting either de novo protein folding or by destabilizing already folded proteins. Under such proteotoxic stress conditions, cells engage in various strategies to avoid further damage to the cellular proteome, e.g. by timely modulation of translation activity and specificity, or by resolving the underlying events.
Our overall goal is to dissect from a unique structural angle how such damage avoidance strategies impact on the structure and molecular organization of the translation machinery by directly imaging their effects on ribosome structure, supramolecular organization and distribution in a cellular context with cryo-electron tomography (cryo-ET), an innovative imaging approach unique in its capability to pro-vide highly detailed three-dimensional structural information on macromolecular complexes in their cellular environment. Building on my pioneering work in the field of cryo-ET and integrating novel image processing solutions that have recently marked a breakthrough in the field, we will dissect at unprecedented resolution how the cellular translation machinery is remodeled i) after a general heat-shock, ii) during the Endoplasmic Reticulum unfolded protein response and iii) during persistent translational stalling triggering ribosome-associated quality control.
Work included in this proposal will provide detailed structural and mechanistic insights into how cells try to counteract an imbalance of protein homeostasis - a hallmark of neurodegenerative diseases. It thus seems almost certain that key concepts emerging from our studies will have direct implications on mechanistic understanding of central pathological principles underlying these diseases.
Champ scientifique
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
ERC - Support for frontier research (ERC)Institution d’accueil
69117 Heidelberg
Allemagne