Opis projektu
W jaki sposób komórki wyczuwają i reagują na stres
Komórki reagują w odpowiedzi na stres. Przyjmują różne strategie, aby uniknąć uszkodzenia proteomu komórkowego. Pytanie natomiast brzmi: jak się to dzieje? Zespół finansowanego przez ERBN projektu RiboStress skupi się na zrozumieniu, w jaki sposób procesy komórkowe syntezy białek reorganizują się w odpowiedzi na stres. Wykorzysta on w tym celu najnowocześniejszą metodę obrazowania trójwymiarowego o wysokiej rozdzielczości, zwaną tomografią krioelektronową (cryo-ET), która umożliwia wizualizację rybosomów (komórkowych mechanizmów do syntezy białek) w ich naturalnym środowisku komórkowym z zachowaniem szczegółów molekularnych. Projekt oprze się na wcześniejszych pracach i wykorzysta nowatorskie rozwiązania w zakresie przetwarzania obrazu. Rzuci też nowe światło na to, w jaki sposób komórki próbują przeciwdziałać zaburzeniu homeostazy białek (które jest cechą charakterystyczną chorób neurodegeneracyjnych). Wyniki pokażą, w jaki sposób strategie unikania uszkodzeń wpływają na strukturę i organizację molekularną komórek.
Cel
Many cellular and extracellular events cause perturbations of protein homeostasis by affecting either de novo protein folding or by destabilizing already folded proteins. Under such proteotoxic stress conditions, cells engage in various strategies to avoid further damage to the cellular proteome, e.g. by timely modulation of translation activity and specificity, or by resolving the underlying events.
Our overall goal is to dissect from a unique structural angle how such damage avoidance strategies impact on the structure and molecular organization of the translation machinery by directly imaging their effects on ribosome structure, supramolecular organization and distribution in a cellular context with cryo-electron tomography (cryo-ET), an innovative imaging approach unique in its capability to pro-vide highly detailed three-dimensional structural information on macromolecular complexes in their cellular environment. Building on my pioneering work in the field of cryo-ET and integrating novel image processing solutions that have recently marked a breakthrough in the field, we will dissect at unprecedented resolution how the cellular translation machinery is remodeled i) after a general heat-shock, ii) during the Endoplasmic Reticulum unfolded protein response and iii) during persistent translational stalling triggering ribosome-associated quality control.
Work included in this proposal will provide detailed structural and mechanistic insights into how cells try to counteract an imbalance of protein homeostasis - a hallmark of neurodegenerative diseases. It thus seems almost certain that key concepts emerging from our studies will have direct implications on mechanistic understanding of central pathological principles underlying these diseases.
Dziedzina nauki
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
ERC - Support for frontier research (ERC)Instytucja przyjmująca
69117 Heidelberg
Niemcy