Description du projet
Partie de cache-cache: la génétique du cancer et l’évasion immunitaire
Le cancer séreux de haut grade (HGSOC) de l’ovaire représente jusqu’à 70 % de tous les cancers de l’ovaire et est associé à un taux de mortalité élevé. Diverses mutations et délétions de gènes présentent un intérêt particulier dans le HGSOC de l’ovaire, car elles peuvent être à l’origine de l’initiation et de la progression de la maladie. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet SPACE a pour but d’étudier la manière dont les altérations génétiques des tumeurs peuvent conduire à des mécanismes d’échappement immunitaire. Les chercheurs adopteront une approche pluridisciplinaire combinant l’analyse des mutations, l’expression génétique, le profilage du répertoire immunitaire et l’imagerie afin d’analyser les mécanismes d’échappement immunitaire. Des organoïdes dérivés de patients seront utilisés pour cribler et optimiser les stratégies immunothérapeutiques.
Objectif
Tumor progression is dependent on the ability of malignant cells to escape the recognition and attack by the host immune system. The development of more efficient cancer immunotherapies has been hampered by the perplexity of immune escape mechanisms. I hypothesize that tumor genetic drivers dictate the immune escape mechanisms, and that these mechanisms can be exploited to develop more effective immunotherapeutic strategies for patients with high-grade serous ovarian cancer (HGSC), the most common and lethal ovarian cancer.
My group has developed an optimized algorithm based on homologous recombination (HR) DNA repair deficiency to enable clinically meaningful stratification of the complex HGSC genotypes. We will define the immunogenicity of the HGSC genotypes via profiling tumor somatic mutations and neoantigens, the cell-type specific gene expressions, and T/B cell receptor diversities using altogether >600 HGSC samples. Using a cutting-edge highly multiplexed technology and advanced image analysis, we will reveal the single-cell spatial landscapes of the tumor microenvironment in 200 immunogenetically-defined HGSCs. We will apply pioneering spatial analyses on the single-cell data and use artificial intelligence to uncover clinically relevant spatial biology of HGSCs. Via transcriptomic profiling of 384 spatial microregions, we will discover the detailed immune-escape mechanisms of the HGSC genotypes. For functional testing, we have developed a groundbreaking method to establish immune-competent patient-derived organoids (iPDOs), which faithfully recapitulate the patients' tumors. Using our high-throughput iPDO functional platform, we will test mechanism-specific immunotherapeutic approaches and capture the treatment responses at single-cell resolution. The discovery and functional targeting of the immune escape mechanisms gives us unprecedented potential to open new horizons in immunotherapeutic targeting of HGSC.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
ERC - Support for frontier research (ERC)Institution d’accueil
00014 Helsingin Yliopisto
Finlande