Projektbeschreibung
Versteckspiel: Krebsgenetik und Immunresistenz
Das hochgradig seröse Ovarialkarzinom macht bis zu 70 % aller Ovarialkarzinome aus und ist mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden. Verschiedene Mutationen und Deletionen von Genen sind bei hochgradig serösem Ovarialkarzinom von besonderem Interesse, da sie die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können. Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts SPACE soll untersucht werden, wie genetische Veränderungen des Tumors die Mechanismen der Immunabwehr beeinflussen können. Die Forschungsgruppe wird einen fachübergreifenden Ansatz verfolgen, bei dem Mutationsanalyse, Genexpression, Erstellung von Profilen des Immunrepertoires sowie bildgebende Verfahren zur Entschlüsselung der Mechanismen der Immunumgehung verknüpft werden. Aus einer Patientengruppe stammende Organoide werden für das Screening und die weitere Optimierung von immuntherapeutischen Strategien verwendet.
Ziel
Tumor progression is dependent on the ability of malignant cells to escape the recognition and attack by the host immune system. The development of more efficient cancer immunotherapies has been hampered by the perplexity of immune escape mechanisms. I hypothesize that tumor genetic drivers dictate the immune escape mechanisms, and that these mechanisms can be exploited to develop more effective immunotherapeutic strategies for patients with high-grade serous ovarian cancer (HGSC), the most common and lethal ovarian cancer.
My group has developed an optimized algorithm based on homologous recombination (HR) DNA repair deficiency to enable clinically meaningful stratification of the complex HGSC genotypes. We will define the immunogenicity of the HGSC genotypes via profiling tumor somatic mutations and neoantigens, the cell-type specific gene expressions, and T/B cell receptor diversities using altogether >600 HGSC samples. Using a cutting-edge highly multiplexed technology and advanced image analysis, we will reveal the single-cell spatial landscapes of the tumor microenvironment in 200 immunogenetically-defined HGSCs. We will apply pioneering spatial analyses on the single-cell data and use artificial intelligence to uncover clinically relevant spatial biology of HGSCs. Via transcriptomic profiling of 384 spatial microregions, we will discover the detailed immune-escape mechanisms of the HGSC genotypes. For functional testing, we have developed a groundbreaking method to establish immune-competent patient-derived organoids (iPDOs), which faithfully recapitulate the patients' tumors. Using our high-throughput iPDO functional platform, we will test mechanism-specific immunotherapeutic approaches and capture the treatment responses at single-cell resolution. The discovery and functional targeting of the immune escape mechanisms gives us unprecedented potential to open new horizons in immunotherapeutic targeting of HGSC.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC - Support for frontier research (ERC)Gastgebende Einrichtung
00014 Helsingin Yliopisto
Finnland