Descripción del proyecto
Remodelación dinámica de la transcripción tras el estrés oxidativo
El estrés oxidativo es un desequilibrio entre las especies reactivas del oxígeno (radicales libres) y los antioxidantes que las contrarrestan. En las personas, desempeña un papel esencial en las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, el cáncer y la diabetes. Todos los organismos tienen una respuesta adaptativa al estrés oxidativo, que suele consistir en la activación de los llamados «genes del estrés». Una breve exposición al estrés oxidativo también provoca una represión global rápida y transitoria de la transcripción, pero se desconoce el mecanismo molecular subyacente a esta respuesta. El equipo del proyecto TranscriptStress, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, investigará la respuesta al estrés oxidativo en todo el transcriptoma en células humanas y murinas. La secuenciación de última generación, la proteómica con resolución temporal y un novedoso método de cribado deberían contribuir a colmar esta importante brecha del conocimiento.
Objetivo
Environmental stress triggers a cellular response to promote adaptation and survival, typically through activation of stress genes. What is less appreciated is that various types of cellular stress at the same time induce widespread transcriptional repression at most other genes. Although such transcriptional reprogramming is common to various kinds of cellular stress, recent evidence suggests it is governed by different stress-specific mechanisms. A brief exposure to oxidative stress leads to a rapid and transient global repression of transcription. However, our current knowledge about the oxidative stress response is extremely limited. Based on our preliminary results, I hypothesise that the transcriptional response to oxidative stress involves both regulation of transcription elongation as well as termination and that these are connected to post-translational modifications of RNA polymerase II (RNAPII) itself.
Here, I propose an ambitious approach to investigate the transcriptome-wide oxidative stress response in human cells and following physiologically induced oxidative stress in mice. To this end, we will use a combination of state-of-the art sequencing techniques coupled with time-resolved proteomics and a novel screening approach. Together, our work will provide important new knowledge about the transcriptional response to oxidative stress and the factors involved in an area that is currently not well understood. Such knowledge is also crucial to understand the fundamental mechanisms allowing RNAPII to stop transcribing and restart again. Finally, we will investigate how factors involved in the transcriptional response influence transcription-associated genome instability and neuronal cell identity. This will be relevant for diseases in which oxidative stress has been implicated, such as neurological disorders and cancer.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1165 Kobenhavn
Dinamarca