Description du projet
Remodelage dynamique de la transcription à la suite d’un stress oxydatif
Le stress oxydatif est un déséquilibre entre les espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres) et les antioxydants qui les agissent contre elles. Chez l’homme, il joue un rôle essentiel dans les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, le cancer et le diabète. Tous les organismes possèdent une réponse adaptative au stress oxydatif, qui se manifeste généralement par l’activation desdits «gènes du stress». Une brève exposition au stress oxydatif engendre également une répression générale rapide et transitoire de la transcription, mais le mécanisme moléculaire à l’origine cette réponse reste nimbé d’un voile de mystère. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet TranscriptStress étudiera la réponse au stress oxydatif à l’échelle du transcriptome dans les cellules humaines et murines. Le séquençage de pointe, la protéomique résolue en temps et une approche de criblage innovante devraient contribuer à combler cette importante lacune dans les connaissances.
Objectif
Environmental stress triggers a cellular response to promote adaptation and survival, typically through activation of stress genes. What is less appreciated is that various types of cellular stress at the same time induce widespread transcriptional repression at most other genes. Although such transcriptional reprogramming is common to various kinds of cellular stress, recent evidence suggests it is governed by different stress-specific mechanisms. A brief exposure to oxidative stress leads to a rapid and transient global repression of transcription. However, our current knowledge about the oxidative stress response is extremely limited. Based on our preliminary results, I hypothesise that the transcriptional response to oxidative stress involves both regulation of transcription elongation as well as termination and that these are connected to post-translational modifications of RNA polymerase II (RNAPII) itself.
Here, I propose an ambitious approach to investigate the transcriptome-wide oxidative stress response in human cells and following physiologically induced oxidative stress in mice. To this end, we will use a combination of state-of-the art sequencing techniques coupled with time-resolved proteomics and a novel screening approach. Together, our work will provide important new knowledge about the transcriptional response to oxidative stress and the factors involved in an area that is currently not well understood. Such knowledge is also crucial to understand the fundamental mechanisms allowing RNAPII to stop transcribing and restart again. Finally, we will investigate how factors involved in the transcriptional response influence transcription-associated genome instability and neuronal cell identity. This will be relevant for diseases in which oxidative stress has been implicated, such as neurological disorders and cancer.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-STG
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1165 Kobenhavn
Danemark